1、硝呋太尔片项目简介及研发方案一、品种概况简述英文名称：NIFURATEL通用名称：硝呋太尔商品名称：麦咪诺剂型及规格：片剂，200mg/片性 状：为薄膜衣片，除去薄膜衣后显黄色。用法和用量：阴道感染：于每晚休息时将阴道片一枚置于阴道深部，连续使用10天，如外阴同时有感染，可用2-3克油膏涂于外阴和肛门周围。注册类别：6+6类上市情况：硝呋太尔由意大利PoliIndustriaChimicaSpA公司于60年代开发研制上市，在世界上已有20多个国家上市使用至今已三十多年，已上市的有口服片剂，阴道栓片，复方阴道栓，油膏多种不同剂型，前三种制剂已在我国获得进口许可，注册商标为麦咪诺。 原料7家上市，2、阴道片目前国内进口一家。进口药品注册证号H20100210产品名称（中文）硝呋太尔阴道片商品名（中文）麦咪诺剂型（中文）片剂规格（中文）250mg/片包装规格（中文）5片、10片/盒厂商国家（中文）意大利发证日期2010-03-19有效期截止日2015-03-18适应症：治疗由细菌、滴虫、霉菌和念珠菌引起的外阴、阴道感染和白带增多。本品结构：分子式：C10H11N3O5S分子量：285.28二、项目简介阴道炎是妇科常见的、多发性感染疾病。常见的有霉菌性阴道炎、滴虫性阴道炎和非特异性阴道炎。常发生于机体抵抗力下降时，霉菌性阴道炎是由白色念珠菌感染导致的，这种致病菌平时可存在于正常人皮肤、粘膜、消3、化道等处，当机体抵抗力下降时，即可导致霉菌性阴道炎，故生殖道抵抗力下降是致病的重要因素。例如：糖尿病妇女；绝经后用大量雌激素治疗的妇女；长期服用抗生素和激素类药物的妇女易患此病。此外，通过性交和使用不洁浴具亦可感染此病。滴虫性阴道炎是妇科常见病，其病原体是阴道毛滴虫，最主要传播方式是性接触传播。大多数虫株致病力较低，只有当阴道酸性环境被破坏后，滴虫才会大量生长引起滴虫性阴道炎。患者多见于2040岁女性。非特异性阴道炎是育龄期妇女最常见的阴道感染性疾病。 国内报道在健康妇女中，非特异性阴道炎患病率为18.9%，在妇科门诊有异常阴道分泌物的患者中为43.3%，在性乱人群中为36.7%，在孕妇中患病4、率为12.5%。它是由于阴道正常菌群（含乳酸杆菌）被阴道加德纳菌、厌氧菌、人型支原体构成的混合菌群所取代，造成菌群失调而引起的疾病。虽然它不属于国内监测的性病，但是它在性病高危人群更为多见，而且可增加艾滋病、淋病、非淋菌性尿道炎等性病的易感性，值得注意。非特异性阴道炎的主要表现为阴道分泌物增多伴有恶臭味，并引起宫颈、子宫体感染及盆腔炎症性疾病（PID）的危险。在妊娠妇女可引起一系列妊娠并发症，如早产及绒毛膜羊膜炎。萎缩性阴道炎是老年妇女最常发生的下生殖道病症，在绝经后，发病率高达3050%。萎缩性阴道炎多发生在绝经期后的妇女或卵巢摘除术后，由于雌激素水平降低，阴道抵抗力减弱而引起，生殖器官血运5、减少，阴道抵抗力下降，致病菌入侵而引起的妇科常见病、多发病。我国现已进入老龄社会，银色消费已成为经济生活中最具活力的部分之一。老年妇女所占人口比例不断增加，最新人口普查结果显示40岁以上妇女绝对数字已达2.5亿以上。硝呋太尔为硝基呋喃类抗菌素，具有显著的治疗阴道混合感染的治疗作用。其杀滴虫活性与甲硝唑等效；同时具有抗菌作用，还能有效地杀灭沙眼衣原体和支原体、对念珠菌也有一定的活性；硝呋太尔口服和阴道给药显示其耐受性良好，也无耐药现象。一项随机多中心临床实验表明，硝呋太尔对细菌性阴道炎的治愈率与氨苄青霉素、羧苄青霉素等效，且不良反应发生率显著低于氨苄青霉素、羧苄青霉素。在配偶同治的条件下，对滴虫6、性阴道炎的治疗效果要优于甲硝唑（甲硝唑治愈率为68%，而硝呋太尔的治愈率为80%）。鉴于以上分析，本品是一个高效、低毒的广谱抗菌素；在抗混合感染领域，该产品有广阔的市场前景以及良好的治疗效果。 药理毒理：麦咪诺是由普利化学工业公司研究室合成的化学合成剂。实验证明硝呋太尔在动物急性毒理实验中毒性反应甚微，以至用兔子得到的口服LD50（半数至死量）为其治疗剂量的1500倍，兔子按450mg/kg/天的剂量（相当于20倍治疗剂量）口服47天后无任何毒性反应，在6个月的慢性毒理实验中，狗每日口服10倍于人类的治疗剂量无毒性反应和血相变化，怀孕小鼠和兔子分别口服100mg/kg/天，200mg/kg/天7、；没有发生致畸或生育的变化，所以亦可用孕期妇女，皮下注射3000倍治疗剂量无任何毒性反应，体外给药皮肤和阴道粘膜基本不吸收。药代动力学：硝呋太尔对抑制阴道滴虫、大肠杆菌、念珠菌都十分有效，体外抗溶组织内阿米巴的疗效与盐酸依米丁，克痢酰胺和甲硝哒唑相比，最小有效剂量分别为：1.2，36.0，0.8和6.0ug/ml。硝呋太尔体外给药不通过皮肤和阴道粘膜吸收。三、原料药工艺概述3.1 设备要求：以3-甲硫基-2-羟基丙基肼为起始原料，与碳酸二乙酯环合后，与5-硝基糠醛缩合制得硝呋太尔，最后精制得成品。反应操作简单，原料易得，无苛刻反应条件，无特殊反应设备。也可以直接购买原料。3.2试验规模：中试规8、模。3.3工艺专利情况及规避：此品种不存在化合物专利，制剂专利可以避开，不存在专利侵权问题。四、研发方案4.1对工艺各步反应过程各个控制点进行严格验证，确保反应过程的稳定性和重现性。4.2 制定完善的起始原料，中间体质控标准，对所采用的方法进行方法学验证。4.3 对工艺过程中所用到的起始原料、中间体、残留溶剂进行严格控制，对所采用的方法进行方法学验证。4.4将本品与原研厂家上市品质量进行对比，确保本品新旧样品各项指标不低于原研厂家上市品，根据ICH指导原则进行研究，通过液质联用等手段确定本品与上市品杂质谱的一致性，对不一致的存在杂质确保在ICH规定需研究的限度范围以下。4.5对起始原料、合成过9、程中间体及终产品中可能产生或存在的异构体进行严格研究和控制，确保本中异构体是否存在或低于规定限度。4.6 对本品在各种条件（破坏试验，影响盐酸、加速试验、长期试验）下可能产生的降解产物进行研究，对所采用的方法进行方法学验证，包括峰纯度检测、液质联用等。4.7将本品与上市品质量进行全面对比，包括质量研究，影响因素、加速试验、长期试验等，确保质量不低于上市品。 五、项目进展：1、合成工艺基本稳定，现进行实验室中试规模试验，对原料质量在进一步优化中。目前工艺制备单个杂质小于0.1%。转让方将在近期进行纯化工作。2、原料及制剂质量研究、稳定性进行中。六、工艺交接时间安排：合同签订后，约6个月后可以进行10、工艺交接。七、注册部门的建议本品对导致妇女生殖系统感染的细菌、原虫和霉菌等发挥强烈、有效的杀灭作用，而却很少产生任何急、慢性副作用。由于其多方面的治疗作用，无论是细菌、滴虫或霉菌感染引起的各种阴道炎，均可选用麦咪诺。其作用效果已经得到很多国家的认可，在我国具有很好的市场前景。附北京华众思康医药技术有限公司简介：公司成立于2005年3月，是致力于药品研究开发、注册申报的高新技术企业，研发范围涉及各类新药，并以世界畅销的品牌药及通用名药为主要研究方向。公司设有药物合成部，制剂部、分析部和药品注册部、医学情报部和市场部，建立了新药项目的情报搜集、立项、研发、申报的流程管理系统完整的新药项目研发体系。公司总面积超过800平方米，配有20台高效液相色谱仪、2台气相色谱仪、红外光谱仪、紫外分光光度仪、旋光仪、熔点仪、马弗炉、自动压片机、溶出仪、崩解仪、冻干机、多套旋转蒸发仪、冷却液循环装置、加氢反应釜等仪器设备。公司拥有员工50余人，其中博士学历2人，硕士学历8人，其余均为大专以上学历，同时拥有一支包括院士、专家教授组成的国际学术顾问团，具备良好的医药专业背景及药物研究开发、市场转化经验，是一支团结拼搏、勇于开拓、严谨创新的专业精英组合。