1、一类新药外用重组人碱性成纤维细胞生长因子及其制剂研发项目可行性研究报告XX工程咨询有限公司二零XX年XX月一类新药外用重组人碱性成纤维细胞生长因子及其制剂研发项目可行性研究报告建设单位：XX建筑工程有限公司建设地点：XX省XX市编制单位：XX工程咨询有限公司20XX年XX月60可行性研究报告编制单位及编制人员名单项目编制单位：XX工程咨询有限公司资格等级： 级证书编号：（发证机关：中华人民共和国住房和城乡建设部制）编制人员： XXX高级工程师XXX高级工程师XXX高级工程师XXXX有限公司二XX年XX月XX日目录一、 项目承担单位基本情况1. 项目承担单位生产能力1.1. 设备、设施的建设1.2、2. 生产工艺的先进性2. 项目承担单位研发能力2.1. 研发人员情况2.2. 近三年平均研发经费情况2.3. 研发设施设备情况2.4. 自主研发成果3. 项目的建设条件落实情况4. 项目承担单位财务状况二、 项目建设内容1. 项目的意义2. 项目建设的重要性3. 项目具体内容及研究方案4. 项目的技术特色和水平5. 项目的技术经济指标6. 项目发展进度三、 项目技术路线1. 技术总路线2. 关键技术及创新点分析四、 现有研发及生产条件1. 项目承担单位基本条件2. 人才团队条件3. 项目骨干及分工4. 生产及产业化条件五、 管理团队水平1. 管理层水平2. 科研项目管理制度建设六、 项目产业3、化前景1. 产品的市场需求预测2. 产品市场供应预测3. 项目产品成本及价格分析4. 产品的市场竞争力分析七、 项目产品产业化方案1. 项目产品的总体开发思路2. 成果转化模式3. 产业化实施地点、内容和方案八、 项目的经济效益和社会效益评述1. 本项目的经济效益2. 本项目的社会效益九、 环境保护状况分析1. 水污染源及处理措施2. 废气污染源及处理措施3. 固体废物及处理措施4. 噪音及处理措施十、 风险分析1. 技术风险2. 项目人员风险3. 政策及审评风险4. 新品替代5. 市场风险一、 项目承担单位基本情况项目承担主体是xxxxxx制药有限公司，公司注册地广东省佛山市xxx区，注册资4、本1000万元，实际投入资金7331万元。xxxxxx制药有限公司是由xxxxxx（控股）集团有限公司和暨南大学（医药生物技术研究开发中心）合作兴建的有限责任公司。xxx集团以房地产、商业、陶瓷等产业为主营业务，是年纳税超亿元的中国500强企业，暨南大学是具有百年历史的岭南名校，在生物工程、企业管理等领域具有传统优势。现将xxxxxx制药有限公司基本情况总结如下：1. 项目承担单位生产能力1.1. 设备、设施的建设公司已经于2003年建立935 m2的生产车间和附属设施，可生产冻干制剂，喷雾剂和小容量注射剂等，并于2004年10取得国家食品药品监督管理局的药品GMP认证证书。有各种设备100余5、台，有冷冻离心机，PCR仪，高压电泳仪，层析设备，酶标仪，紫外分光光度计，二氧化碳培养箱，高效液相色谱仪，高温高压灭菌器，倒置显微镜，超低温冰箱（-85），细胞培养室，凝胶干燥器，凝胶扫描仪，水分检测仪，透射仪，低温层析柜，全自动发酵罐，高速离心机，洗瓶机，灌装机等一大批高档仪器，可以完成生物新药、生物化妆品的生产、研究和检测。 在小规模生产取得经验与成功的基础上，公司继续投资兴建符合GMP标准的生产基地，以实现此项目的产业化并打入国际市场。此生产基地包括生产车间 、质检研发中心、办公楼、库房与公用辅助用房。现已建设完成，并已经于第二年8月通过GMP认证。该生产基地的有部分设备为原有的旧设备，6、大部分设备未新购买的设备，如空调系统、冻干机、洗烘联动机、纯蒸汽系统等。新旧设备均进行了安装调试，并经过验证合格。可进行多种制剂的生产，如冻干制剂、喷雾剂和小容量注射剂等，生产能力由原来的每年20万支提高提高至每年800万支。1.2. 生产工艺的先进性本项目技术在引进以后，通过不断地消化吸收，已经形成了完善的生产工艺，通过完善发酵和纯化工艺，使得菌种的目的蛋白表达量有显著提高，表达量处于国内外先进水平；通过车间技术改造，增加了洗烘灌联动线、冻干机、全自动轧盖机等新设备设施，实现了生产过程的自动化，提高了生产工艺水平。2. 项目承担单位研发能力公司十分重视研究开发工作，建厂伊始就参与基因工程药物7、国家工程中心建设，投资兴建了xxx生物制药工程研究院做为研发实体，研究院以暨南大学为技术依托，建立了基因工程、蛋白质工程、干细胞工程和制剂工程等四个研究平台。2.1. 研发人员情况公司现有人员62人，其中技术人员31人，占总人数的50%，其中博士、硕士5人，具中高级职称以上的8人，专科以上学历人员45人，占总人数72%，管理人员7人，占总人数的11%。技术人员有关基因工程、药化、药效、药动、制剂、制药设备等方面有良好的理论和实验基础。为提高研发工作的有效性，企业建立了相关机制从人力、资金等方面保障研发工作的正常开展。开发工作主要实行项目负责制，每个项目从立项到人员、资金配备、研发计划等均通过科8、技开发管理制度等制度进行规范，由相应的项目负责人全权负责推进研发工作，并全程引入成本效益核算体系，项目出成果后，对项目负责人和相关研发人员根据立项书的约定给予相应奖励。由于有以上机制的保障，近年来公司的研发工作进展顺利。2.2. 近三年平均研发经费情况年份2007年2008年20xx年投入资金2.3. 研发设施设备情况公司建立有中试生产车间，有各种设备100余台，有离心机、PCR仪、电泳仪、酶标仪、紫外分光光度计、二氧化碳培养箱、高效液相色谱仪、高压灭菌器、倒置显微镜、超低温冰箱（-85）、凝胶扫描仪、水分检测仪、全自动发酵罐等一大批高档仪器设备，能满足项目产品的研究开发。2.4. 企业自主研9、发成果现有在研项目十余项，包括成纤维细胞生长因子结构与功能的关系研究；蛋白质药物新剂型的开发（外用溶液、凝胶剂、脂质体，滴眼剂）；成纤维细胞生长因子突变体表达菌株的构建、表达、活性研究。其中重组人碱性成纤维细胞生长因子外用溶液与凝胶剂于2004年底开始进行临床前研究工作，已经完成临床前研究工作，现已获得临床试验批件（重组人碱性成纤维细胞生长因子外用溶液，批件号：x；重组人碱性成纤维细胞生长因子外凝胶剂，批件号：x），目前正在进行期临床试验。重组人碱性成纤维细胞生长因子滴眼液正在进行临床前研究，已经完成了药学研究部分，正在进行药理毒理等动物试验。上述三个新药均申请了专利，其中重组人碱性成纤维细胞10、生长因子滴眼液已进入实质审查阶段。序号专利名称专利类别申请号申请日期1一种重组人碱性成纤维细胞生长因子凝胶剂及其制备方法发明2005年2重组人碱性成纤维细胞生长因子外用溶液及其制备方法发明2005年3人碱性成纤维细胞生长因子滴眼液及其制备方法发明2010年3. 项目的建设条件落实情况本项目的建设条件落实情况分为国家一类新药外用重组人碱性成纤维细胞生长因子（冻干粉）的产业化已经全部建设完成，土地证已在本公司名下，总投资为8711万元，该项目被列为国家高技术产业化示范工程，目前已经通过消防、环保、建筑验收和GMP认证。其次是围绕该产品开发新的剂型，扩大使用范围和适应症，包括重组人碱性成纤维细胞生长11、因子外用凝胶、外用溶液和滴眼液，其中重组人碱性成纤维细胞生长因子外用凝胶、外用溶液已经完成专利申请、专利公开、临床批件、临床伦理委员会批件；重组人碱性成纤维细胞生长因子滴眼液已经完成处方、工艺研究，稳定性考察也已完成，并取得专利授权。原料生产条件已经具备，减少重复建设原料生产车间的浪费，后期需要继续开展临床观察和产业化投资，预计需要新增投资6930.30万元。三个新制剂的技术完全由企业自主研发，拥有自主知识产权。4. 项目承担单位财务状况我公司于2003年4月份成立，20xx年10月通过GMP认证，于2005年10月正式开始生产经营，属于高速成长的医药制造企业。截止20xx年12月，公司总资产12、为3439.17万元，其中公司注册资本投入1000万元，流动负债为464.9万。近三年我公司主要财务指标情况见下表：项 目20xx年12月31日20xx年12月31日20xx年12月31日总资产总负债净资产固定资产总额主营业务收入主营业务利润净利润上缴税费资产负债率流动比率速动比率主营业务利润率净资产收益率经营现金净流量财务风险评价：我公司作为一家成立三年的医药类企业，企业投资全部为股东投入，无银行借款，无大额超期的未付款，目前企业已正式开始销售，2006年的经营性现金流未出现为负的情况，亏损主要是前期投资摊销导致的投入性亏损，因此，我公司不存在大的财务风险。经营风险评价：我公司主要采用全国总13、代理的形式进行销售，现款现货，以销定产，不存在应收账款和不良存货；我公司在2004年被列为国家示范工程，生物制药属于国家鼓励和支持发展项目，故不存在大的政策风险。二、 项目建设内容1. 项目的意义我国是一个发展中国家，目前人民健康水平还比较低，人口老龄化和各种自然灾害的发生，各种烧伤、创伤病人以及糖尿病等疾病引起的慢性溃疡的患者人数在不断增加。据统计，每年仅患组织损伤和体表溃疡性疾病的患者就达到2000万人以上。因此，促进创面愈合并尽快封闭创面，就成为目前临床治疗中的重要课题之一。大量的研究和实验表明，重组人碱性成纤维细胞生长因子在创面治疗上，具有显著的疗效。成纤维细胞生长因子（Fibrobl14、ast growth factor,FGF）主要包括酸性成纤维细胞生长因子（aFGF)和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF)两种，是一类对来源于中胚层和神经外胚层的多种类型的细胞具有广泛的生物学火星的细胞生长因子。FGF在临床上具有广泛的应用前景，可用与创伤修复、心脑血管疾病的治疗（如心肌缺血、脑中风）、神经系统疾病的治疗（如帕金森氏症等）等。本项目的建设实施对我国医药产业的发展以及人民身体健康水平的提高有着重要的战略意义。1.1. 对我国医药产业的生存和发展具有重大的战略意义我国已经加入WTO，随之而来的知识产权保护将对我国医药产业产生巨大的影响。缺乏拥有自主知识产权的新药，就将受制于人，无力15、参与国际竞争。因此，加速开发具有自主知识产权的创新药物对中国的医药产业的生存和发展具有中的的战略意义。本项目已经申请国家专利，并已经获得第一批“十五”国家重大科技专项和国家高新技术研究发展计划（863计划）课题专题。本项目的主要目标正是将我国自主研发的具有自主知识产权的创新性基因工程一类新药实施产业化及研究开发以此为核心的系列制剂，从而推动我国医药产业的发展。1.2. 技术水平先进，临床及社会意义重大。在日常生活中，有诸多的原因可导致创面的产生。创面的存在轻则增加病人的痛苦，影响正常的学习生活，重则危及生命。大面积创面的存在，可以影响机体的代谢、营养和免疫功能，甚至招来致命性的全身感染，对患者16、本人、家庭、社会构成很多社会、经济以及心理问题。一次，促进创面愈合尽快封闭创面，是临床治疗中的重要课题。基础研究、动物试验和临床试验表明，重组人碱性成纤维细胞生长因子作为调控机体创面愈合的细胞因子，可促进各种组织损伤的修复，改善伤口愈合。在创面治疗上，包括大面积烧伤创面和一些慢性难愈合创面（如糖尿病人的慢性创面、褥疮及各种慢性溃疡等），疗效显著。因此，将重组人碱性成纤维细胞生长因子应用于各种急慢性体表溃疡、外科烧烫伤患者，使他们获得更好的一致病康复，以健康的身心投入社会劳动，为社会创造新的财富，将产生巨大的社会和经济效益。2. 项目建设的重要性2.1. 加速具有自主知识产权的生物制品的研究和生17、产，促进我国生物制药产业的发展，提高国际竞争力。生物技术是四大高新技术之一，二十一世纪将是生命科学的世纪，而生物技术则是生命科学的核心。以生物技术为手段的生物技术产业是二十一世纪的朝阳产业，具有广阔的发展前景。许多国家把发展生物技术作为重大的国家需求，从战略的高度积极促进其发展。如美国对生物技术的研发投入已达到国内总产值的0.2%，生物技术产业的产值在国内总产值中的比重也迅速上升。随着中国加入WTO，国外制药企业将大量涌入中国药品市场，中国民族制药工业面临新的挑战。经济领域的竞争最终归结于科学技术的竞争，因此，创新产品的研制及产业化开发已经成为中国生物技术产业及其他高新技术产业发展的当务之急和18、必然趋势。开发并生产创新药物是一个国家医药创新能力和水平的体现，也是知识产权保护、医药产品市场国际化和发展民族医药产业的需要。生物医药是当今高新技术产业领域中最具发展前景的产业之一，产品涉及预防、医疗、诊断等领域。一批具有重要生理功能和药理作用的生物技术产品症逐步成为药品进入市场，形成一个新兴的生物医药产业。本项目技术已达到国际先进水平，在临床方面更是处于国际领先水平。因此，实施本项目抢占生物制药行业的制高点，将有助于提升我国的生物制药行业的国际竞争力。2.2. 为患者提供疗效显著、安全可靠的药物，促进人类健康重组人碱性成纤维细胞生长因子是一种很强的丝裂原，具有促进各种软组织损伤修复的作用，可19、用于创伤、烧伤、溃疡等的治疗，能明显缩短疗程和改善与和质量；他可以促进毛细血管的生长分化和侧枝循环的建立，有利于改善局部血液循环，参与胃溃疡的愈合过程以及参与心肌缺血与心肌梗塞的修复过程；他可以促进神经组织再生，加速神经损伤修复。因此，本项目的建设实施将为扩大烧伤、创伤及溃疡患者提供疗效显著、安全可靠的治疗药物，促进人类的健康水平。2.3. 加快高新技术产业化和产业结构调整及优化本项目所在的广东省佛山市地处珠江三角洲平原核心地带，具有明显的区位优势。改革开放以来，佛山市迅速完成了工业化所需的资本原始积累，并形成了多个极具特色的产业族群，由此带动了地方经济的快速增长。但毋庸置疑的是，这个产业结构20、以轻型、劳动密集型为主，同时面临附加值不高、市场竞争激烈和发展后劲不足等问题。产业结果状况是一个地区经济实力和总体竞争力的重要载体。要促进经济更加快速有效的发展，必须这里抓好产业结构调整。这是佛山打造广东第三大城市，实现经济腾飞的关键。从产业基础和市场情景看，重点发展电子信息、新材料、光机电一体化、生物医药和机械装备等高增长、高带动的产业，将可以在较短的时间内建立起产业规模和竞争能力。本产业化项目集科研、开发、生产于一体，将填补该地区生物制药产业的空白，并为广东省或省外高校、研究机构和企业进行基因药物的研究和实施产业化提供技术平台。同时促进国内生物技术创新性药物的研究开发，加快生物工程药物产业21、化，实现产业结构优化调整。综上所述，将这一成熟、先进的高新技术成果应用到规模生产中，时非常重要的。3. 项目具体内容及研究方案3.1. 重组人碱性成纤维细胞生长因子（rhbFGF）产业化主要研究内容、拟解决的技术难点bFGF是一种多功能细胞生长因子，能刺激中胚层和神经外胚层来源细胞的增殖，并具有促进修复和再生的作用。十多年来bFGF在临床上应用于治疗创伤、烧伤、慢性溃疡等方面起到非常好的治疗作用。本项目来源于国家863计划，已经完成临床和中试，并获得国家一类新药证书及药品生产文号，生产技术与工艺比较成熟，产业化研究的内容主要是大规模生产的工艺稳定性、成本控制、质量控制，重点需解决的问题如下：322、.1.1. 重组人碱性成纤维细胞生长因子（rhbFGF）与其他细胞生长因子相比，发酵条件比较难以控制，常因pH值等变化导致细菌不生长或无表达，本项目的重点工作之一是摸索大规模发酵的条件，如细菌接种量、溶氧、搅拌转速等工艺参数，建立细菌OD值、诱导时间与目的蛋白表达量的关系曲线，确定最优发酵的条件。3.1.2. 重组人碱性成纤维细胞生长因子（rhbFGF）是相对不稳定蛋白，分离纯化及稀释过滤过程中容易出现聚合或者降解，导致纯度或活性等不符合质量标准，所以在制备过程中重点提高目的蛋白稳定性。3.1.3. 重组人碱性成纤维细胞生长因子（rhbFGF）的活性受温度和水分含量的影响较大，因此，在冻干过程23、中重点需要考察不同温度与冻干时间对水分含量与活性的影响，以选择最适当的温度和冻干时间，使冻干粉的水分含量低于3%，且活性受到的影响降到最低。由于重组人碱性成纤维细胞生长因子（rhbFGF）属于不稳定活性多肽，容易聚合和降解而导致生物活性降低，解决上述问题之后将为这一类蛋白的制备提供参考，建立解决蛋白类药物普遍存在的“瓶颈”技术平台。3.2. 重组人碱性成纤维细胞生长因子（rhbFGF）系列制剂的研究内容、拟解决的技术难点由于重组人碱性成纤维细胞生长因子（rhbFGF）是多功能刺激因子，对与创伤修复有关治病有广泛治疗作用，但由于其生物活性受多种因素的影响而不稳定。冻干粉剂能够使其活性长期保存，在24、28保存时有效期为24个月；但是冻干粉剂在临床应用上存在使用不方便等问题，迫切需要其他剂型来取代；因此，开发经过改构或化学修饰的生物活性稳定的重组人碱性成纤维细胞生长因子（rhbFGF）并用之于新剂型的开发极为必要。3.2.1. 重组人碱性成纤维细胞生长因子（rhbFGF）凝胶剂的研究内容、拟解决的技术难点凝胶剂是近几年局部外用制剂研发的热点，凝胶剂作为新的药物剂型在临床上应用已经得到肯定，但由于技术原因蛋白质类凝胶剂并不多见，重组人碱性成纤维细胞生长因子（rhbFGF）凝胶剂尚未上市。3.2.1.1. 主要研究开发内容3.2.1.1.1. 凝胶剂处方、稳定性、生产工艺、质量标准。3.2.1.25、1.2. 凝胶剂300例期临床试验，重点与冻干粉比较观察对新鲜创面的疗效。3.2.1.1.3. 脂质体配方；凝胶剂生物活性保护剂与bFGF的稳定性和生物活性的研究；多种药效成分的协同性研究。3.2.1.1.4. 脂质体凝胶剂的制备及质量标准控制，凝胶剂的生产工艺，样品的制备和质量标准的控制，稳定性实验。3.2.1.1.5. 脂质体凝胶剂的临床前药理毒理实验。3.2.1.2. 技术创新点3.2.1.2.1. 凝胶剂加入可与bFGF特异结合的肝素，以增强bFGF与受体的结合能力，并增强对酸、碱、热等因素的抗性，加入肝素后，生物学活性提高至少2倍，提高了产品的质量标准。3.2.1.2.2. 凝胶剂处26、方中的卡波姆和透明质酸的合理配比使其兼具缓释和保湿功能。3.2.1.2.3. 脂质体主要由天然磷脂和胆固醇组成，进入体内后可被生物降解，不会积累在体内，且免疫原性小。重组人bFGF包埋在脂质体内，从脂质体中缓慢释放，使药效持续较长时间。通过细胞内吞和融合作用，脂质体可直接将药物送入细胞内，避免使用高浓度游离药物。3.2.1.2.4. 凝胶剂作为脂质体局部给药的载体，可在脂质体周围形成一道屏障控制脂质体中药物释放的速率，避免药物的突释效应，同时凝胶剂手感细腻，易清洗。3.2.1.3. 拟解决的技术难点3.2.1.3.1. 重组人碱性成纤维细胞生长因子（rhbFGF）与肝素的结合比例将影响到其生物27、活性，因此，通过实验摸索其与肝素结合的最佳比例将成为该剂型开发的重点工作之一。3.2.1.3.2. 重组人碱性成纤维细胞生长因子（rhbFGF）通过包埋于脂质体中，将极大的提高其稳定性，同时延长其给药时间，提高疗效。因此，脂质体包埋技术将是该剂型开发的另一重点难点技术。3.2.1.4. 该剂型目前研究进展3.2.1.4.1. 已经完成了临床前的研究，初步确定了该剂型的处方和生产工艺，确定了与肝素的结合比例，解决了其脂质体包埋技术。3.2.1.4.2. 已经获得了临床批件，已经完成了、期临床试验，目前正在进行期临床试验。3.2.2. 重组人碱性成纤维细胞生长因子（rhbFGF）滴眼剂的研究内容、28、拟解决的技术难点眼表疾病是我国最主要和最常见的致盲眼病之一，该病病因复杂，治疗棘手，常因诊治延误导致愈合延迟或者不愈合，甚至致盲。重组人碱性成纤维细胞生长因子（rhbFGF）作用于眼表病变部位，可激活调控与修复有关细胞的增殖、移行，促进细胞代谢、改善营养，主动促进修复，加速愈合。3.2.2.1. 主要研究开发内容3.2.2.1.1. 滴眼剂的处方：采用MTT法分别考察所用辅料对bFGF稳定性和生物活性的影响；采用正交试验考察药效成分与辅料之间的协同性研究。3.2.2.1.2. 滴眼液的制备及质量标准控制：通过试验确定常规制备方法是否能满足滴眼剂外观形状的要求；采用澄明度检测仪检测澄明度，并进行29、无菌检测；参照冻干粉剂的检定规程，摸索滴眼剂的活性测定方法。3.2.2.1.3. 滴眼剂的临床前研究：药理学实验；毒理学实验；药效学实验。3.2.2.2. 拟解决的技术难点3.2.2.2.1. 重组人碱性成纤维细胞生长因子（rhbFGF）是不稳定的活性多肽，需要通过大量的结构和功能研究确定突变点，构建一株高效表达的工程菌。3.2.2.2.2. 寻找新型的赋形剂、保护剂、以解决滴眼剂的活性稳定性及刺激性问题。3.2.3. 重组人碱性成纤维细胞生长因子（rhbFGF）外用溶液的研究内容、拟解决的技术难点3.2.3.1. 主要研究内容3.2.3.1.1. 外用溶液的处方：采用MTT法分别考察所用辅料30、试剂对rhbFGF的稳定性和生物活性的影响；采用正交及均匀设计考察药效成分与辅料之间的协同性研究。3.2.3.1.2. 外用溶液的制备及质量标准控制：通过验证确定常规制备方法是否能够满足外用溶液外观形状的要求；采用澄明度检测仪检测澄明度，并进行无菌检测；参照rhbFGF冻干制剂的检定规程，摸索外用溶液的活性测定方法。3.2.3.1.3. 外用溶液临床前研究：根据现行的药品注册管理办法，可免做药理毒理实验，需按要求整理相关资料。3.2.3.1.4. 临床试验：根据现行的药品注册管理办法，按治疗用生物制品13类新药进行总例数480例的期临床试验。3.2.3.2. 重点解决的技术关键问题3.2.331、.2.1. 重组人碱性成纤维细胞生长因子（rhbFGF）新剂型开发中若保护剂选择不当，经常会出现主药活性丧失或无法检测或刺激性大等问题，所以蛋白活性保护、检测方法灵敏度与特异性问题尚需优化。上述问题已经解决。3.2.3.2.2. 重组人碱性成纤维细胞生长因子（rhbFGF）是不稳定蛋白，生产制备过程中若操作不当或保护剂选择不当，易出现聚合、N端降解、活性丧失等问题，从而导致产品质量不合格，所以制备过程中重点提高蛋白稳定性，并进行长期稳定性的考察。3.2.3.2.3. 临床试验研究中摸索最合理的使用剂量、时间、疗程，观察不良反应。4. 项目的技术特色和水平4.1. 成果来源及知识产权情况重组人碱32、性成纤维细胞生长因子是国家一类新药，由北京双鹭药业股份有限公司和暨南大学医药生物技术研发中心共同研制，并取得多项国家专利和国际专利。xxxxxx制药有限公司于2003年4月通过技术转让方式取得新药重组人碱性成纤维细胞生长因子技术。xxxxxx制药有限公司在取得重组人碱性成纤维细胞生长因子技术之后，于2003年建立中试车间，进行外用重组人碱性成纤维细胞生长因子冻干制剂的生产和销售。连续5年的生产和销售，证明产品的生产工艺稳定、质量可控，生产技术日日成熟；在小规模取得成功的基础上，于20xx年建立新的生产基地，引进全自动的灌装设备，实现了自动化生产，大大提高了产能。同时，在实现外用重组人碱性成纤维33、细胞生长因子产业化的过程中，以外用重组人碱性成纤维细胞生长因子为核心，研究开发出一系列的新剂型，为本项目的后续发展奠定了坚实的基础。以外用重组人碱性成纤维细胞生长因子为核心研制的一系列新剂型，包括如重组人碱性成纤维细胞生长因子外用凝胶剂、外用溶液剂、滴眼液等均为xxxxxx制药有限公司拥有自主知识产权，并且全部申请发明专利。4.2. 国外技术现状和发展趋势1940年，Hoffman等在牛脑垂体提取物中发现一种能够促进成纤维细胞生长的物质，70年代部分纯化这些提取物，发现它是成纤维细胞的一种有丝分裂原(mitogen)，1975年定名为成纤维细胞生长因子（Fibroblast growth fa34、ctor ，FGF），并初步确定了它的理化性质。1984年Bohlen等人高度纯化这种细胞因子。1985年Esch，1986年Gimenez-Gallego分别确定碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）和酸性成纤维细胞生长因子（aFGF）的氨基酸顺序。两者不是同一基因产物，aFGF基因位于人的第5对染色体，bFGF基因位于第4对染色体，bFGF活性比aFGF大10-100倍。Abraham等人在1986年获得bFGF的cDNA克隆，从此bFGF的研究进入分子生物学阶段。bFGF是中胚层和神经外胚层的致裂原，它对多种软组织和神经系统的损伤具有快速修复作用，同时它又是一种神经营养因子。bFGF对血管的35、形成、分化具有重要的诱导作用，因此它又可开发为保健品添加剂。美国SCIOS公司已投入1.2亿美元开发bFGF药物，已批准bFGF注射剂进入II期临床研究；日本武田制药已经投入100亿日元，主要开发bFGF治疗糖尿病和心血管病及胃溃疡，目前日本武田公司bFGF外用制剂已经上市；德国、意大利等国也在投入巨资进行bFGF药物研究，目前处于临床前和临床研究阶段。4.3. 国内技术现状和发展趋势碱性成纤维细胞生长因子作为一种创面修复的较理想的药物，在国内已经被批准上市销售。经临床前研究及前期临床试验证实，碱性成纤维细胞生长因子是一种多元性因子，可影响上皮细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、神经元细胞等多种细36、胞趋化和增殖作用，起到组织修复的调理作用。局部外用未发现明显毒副作用，对人体各器官系统功能无损害。目前国内自主研发的第一代外用重组牛碱性成纤维细胞生长因子冻干制剂已先后在珠海亿胜药业和长春长生基因药业产业化，产生较明显的经济效益。第二代外用重组人碱性成纤维细胞生长因子冻干制剂在xxxxxx制药公司和北京双鹭制药公司进行生产。第二代外用重组人碱性成纤维细胞生长因子与第一代外用重组牛碱性成纤维细胞生长因子冻干制剂相比具有以下优点：（1）重组蛋白是人源化的基因表达产物，与人体100%同源，应用于人体具有免疫原性和致敏性低。（2）采用大肠杆菌温控表达系统生产，与第一代采用IPTG诱导型表达载体相比，大37、大降低了生产成本，具有极强的市场竞争力。（3）在纯化工艺上肝素亲和层析和凝胶层析，每升发酵产物可得重组人碱性成纤维细胞生长因子约50mg，纯化收率70%左右，纯度98%，比活性可达1107，技术达到国际领先水平。4.4. 项目技术特点以及与现有技术或工艺比较具有的优势：4.4.1. 基因来源于东方人血红细胞，采用RT-PCR方法直接克隆人的bFGF基因。4.4.2. 鉴于遗传密码有兼并性和大肠杆菌对氨基酸密码子的偏爱与人体细胞的差异，本项目在不改变产物人bFGF的氨基酸组成与排列顺序的基础上，选用大肠杆菌偏爱密码子，提高了bFGF基因在大肠杆菌中的表达水平。4.4.3. 重组蛋白是人源化的基因38、表达产物，与人体100%同源，应用于人体具有免疫原性和致敏性低等优点。4.5. 本项目产品与传统的创面治疗药物相比较均由的优越性4.5.1. 作用原理不同常规用于治疗创伤、溃疡的药物多数是从消炎杀菌、抗伤口感染入手，利用人体自身的再生育和能力，来达到治疗效果；而重组人碱性成纤维细胞生长因子则是通过促进细胞的生长与增值，主动修复伤口，一般正常愈合需要710天，而是用重组人碱性成纤维细胞生长因子后则只需要57天，大大缩短了愈合时间，减少了激发感染机会，节省了治疗费用。4.5.2. 对瘢痕形成影响不同常规药物治疗创伤、溃疡由于是抗感染被动修复过程，因而容易留下瘢痕和色素沉着；而重组人碱性成纤维细胞生39、长因子质量创伤、溃疡由于是主动修复过程，愈合时间段，因而可有效减少瘢痕形成和色素沉着。4.5.3. 对功能恢复的影响不同常规治疗创伤、溃疡，多半仅限于伤口愈合，但对受损伤的皮肤附属功能器官，如神经末销、血管、汗腺等的功能恢复不是十分有效；二重组人碱性成纤维细胞生长因子是一种多功能细胞生长因子，对神经元、血管等有保护和修复效果，因而使用重组人碱性成纤维细胞生长因子治疗创伤、溃疡除了有伤口快速愈合之外，更重要的是对受损的皮肤附属供呢个器官，如神经末销、血管、汗腺等的功能恢复有显著疗效，这在目前治疗各种创伤、烧伤的药物中是唯一具有此功能的药物。5. 项目的技术经济指标5.1. 重组人碱性成纤维细胞生40、长因子产业化的主要技术经济指标和水平目的蛋白表达率将在2030%之间，产量可达每升培养物80100mg，目的蛋白收率可达50%，纯度98%，比活性1106IU/mg；冻干收率达95%以上，技术水平可达国内先进。新增项目达产后年平均销售收入2亿元，利润总额6000万元。5.2. 重组人碱性成纤维细胞生长因子（rhbFGF）系列制剂的研究开发的主要技术经济指标和水平5.2.1. 建立重组人碱性成纤维细胞生长因子外用凝胶和滴眼液的稳定生产工艺和质量标准。5.2.2. 完成重组人碱性成纤维细胞生长因子滴眼液临床前研究，获得临床试验批件。5.2.3. 获得重组人碱性成纤维细胞生长因子外用凝胶的生产批件。41、5.3. 重组人碱性成纤维细胞生长因子（rhbFGF）美容化妆品的主要技术经济指标5.3.1. 使重组人碱性成纤维细胞生长因子（rhbFGF）在美容化妆品中活性损失率小于20%，活性稳定性问24个月。5.3.2. 开发出1020个重组人碱性成纤维细胞生长因子（rhbFGF）美容化妆品。6. 项目发展进度6.1. 20xx年10月至第二年10月，实现外用重组人碱性成纤维细胞生长因子产业化。6.2. 20xx年7月至第三年7月，完成重组人碱性成纤维细胞生长因子凝胶剂的临床试验。6.3. 第三年8月至2012年12月，获得重组人碱性成纤维细胞生长因子凝胶剂的生产批件。6.4. 20xx年10月至第三42、年12月，完成重组人碱性成纤维细胞生长因子滴眼液临床前研究。6.5. 第三年12月至第三年12月，获得重组人碱性成纤维细胞生长因子滴眼液临床批件。三、 项目技术路线1. 技术总路线从人血细胞提取mRNA 反转录PCRbFGF基因 分子克隆技术构建基因工程菌株 发酵生产 分离纯化rhbFGF原料 保护剂 rhbFGF外用凝胶、外用溶液、滴眼液 真空冻干rhbFGF冻干制剂成品2. 关键技术及创新点分析2.1. 重组人碱性成纤维细胞生长因子（rhbFGF）产业化重组人碱性成纤维细胞生长因子（rhbFGF）产业化需要解决的首要问题是原料来源，本项目通过优化发酵工艺和纯化工艺，使得目的蛋白重组人碱性成43、纤维细胞生长因子的表达量大大提高至100mg/L，已经达到国内外领先水平，保证了产业化及后续制剂开发的原料来源问题；其次，通过优化冻干工艺，使得重组人碱性成纤维细胞生长因子冻干制剂的水分在3%以下，既保证了重组人碱性成纤维细胞生长因子的活性稳定性，又保证了冻干粉的外观形状。解决上述两个问题之后，为重组人碱性成纤维细胞生长因子及其系列制剂的研究开发及产业化奠定了结实基础，建立解决蛋白类药物普遍存在的“瓶颈”技术平台。2.2. 重组人碱性成纤维细胞生长因子（rhbFGF）外用凝胶的关键技术和创新点分析目前国内外rhbFGF只有冻干制剂上市，rhbFGF凝胶剂完成后将为临床提供基于湿性愈合理论的新药44、，与冻干制剂比，临床使用频率由每日使用、每日两次该成隔日使用、每日一次，而且减少换药粘连、提高疗效。同时，在rhbFGF凝胶剂基础上，将rhbFGF包裹于脂质体中并制备成凝胶剂，充分利用了脂质体与细胞的亲合、缓释作用和水凝胶的屏障及易清洗性，显著地提高了药物稳定性、生物相容性和疗效。rhbFGF凝胶剂处方中的卡波姆和透明质酸的合理配比使其兼具缓释和保湿功能；凝胶剂加入可与bFGF特异结合的肝素，以增强bFGF与受体的结合能力，并增强对酸、碱、热等因素的抗性，加入肝素后，生物学活性提高至少2倍，提高了产品的质量标准；脂质体主要由天然磷脂和胆固醇组成，进入体内后可被生物降解，不会积累在体内，且免疫45、原性小。重组人bFGF包埋在脂质体内，从脂质体中缓慢释放，使药效持续较长时间。通过细胞内吞和融合作用，脂质体可直接将药物送入细胞内，避免使用高浓度游离药物；凝胶剂作为脂质体局部给药的载体，可在脂质体周围形成一道屏障控制脂质体中药物释放的速率，避免药物的突释效应，同时凝胶剂手感细腻，易清洗。2.3. 重组人碱性成纤维细胞生长因子（rhbFGF）外用溶液的关键技术和创新点分析由于冻干制剂的剂型特点，采用了冻干粉与溶媒分开的包装形式，使用时需将溶媒加至冻干粉中以溶解，并倒回溶媒瓶方能使用，操作过程麻烦，且由于操作过程中不能保证无菌环境，增加了被污染的可能，不适用于一些严格要求无菌的创面。外用溶液是在46、加入可与FGF特异结合的肝素，以增强FGF与受体的结合能力，并增强对酸、碱、热等因素的抗性，同时，加入生物活性保护剂海藻糖，从而实现FGF的液体保存状态，减少了复溶过程可能的污染，成本更低，使用更安全。 另外， 通过此项研究，筛选出一批既能保护蛋白质活性又便于使用的辅料组合，建立了若干混合成分中特异蛋白质活性的检测方法。2.4. 重组人碱性成纤维细胞生长因子（rhbFGF）滴眼液的关键技术和创新点分析眼表疾病是我国最主要和最常见的致盲眼病之一，该病病因复杂，治疗棘手，常因诊治延误导致愈合延迟或者不愈合，甚至致盲。重组人碱性成纤维细胞生长因子（rhbFGF）作用于眼表病变部位，可激活调控与修复有47、关细胞的增殖、移行，促进细胞代谢、改善营养，主动促进修复，加速愈合。蛋白质类滴眼液的研制，关键是解决这类药物的稳定性问题，在一定溶液条件下，rhbFGF分子中Met、Cys、His、Trp及Tyr的某些基团与各种活泼氧具有很高的反应性易受到氧化，从而导致蛋白质的活性下降，容易发生水不溶性聚集而沉淀。本项目研究人员经过大量试验，筛选出rhbFGF保护剂配方，该配方可以保证rhbFGF在水溶液状态下稳定保存18个月以上。另外，本项目在国内率先建立动物角膜上皮激光损伤模型并建立定量评价角膜上皮恢复指标：角膜上皮损伤修复，难于进行定量评价，因此很难科学评价一个药物对角膜上皮细胞的修复程度。通常的定量评48、价指标仅限于用荧光素钠染色，检测角膜损伤斑面积的大小。鉴于角膜损伤修复后透光率的大小间接反应角膜的修复情况，损伤修复后角膜上皮细胞数量反应角膜细胞的再生水平，本项目药效学评价中建立了三个科学可行的定量评价指标：角膜透光率OD值，MTT方法检测角膜上皮细胞数量，角膜损伤斑面积。四、 现有研发及生产条件1. 项目承担单位基本条件xxxxxx制药有限公司是由xxxxxx（控股）集团有限公司和暨南大学（医药生物技术研究开发中心）合作兴建的有限责任公司。xxx集团以房地产、商业、陶瓷等产业为主营业务，是年纳税超亿元的中国500强企业，暨南大学是具有百年历史的岭南名校，在生物工程、企业管理等领域具有传统优49、势。公司拥有近3000 m2的生产车间和附属设施，可生产冻干制剂，喷雾剂和小容量注射剂等，公司于2004年10月取得国家食品药品监督管理局的药品GMP认证证书，2005年被列为国家高新技术产业化示范基地，同年被广东省列为“省十大重点工程高新技术产业工程项目”，rhbFGF冻干粉一类新药还被列入2005年“国家重点新产品计划”。截止至20xx年6月30日，公司已生产外用重组人碱性成纤维细胞生长因子80万支，生产工艺稳定，成品一次检验合格率达100%，原液一次检验合格率为99%，据正在进行考察的稳定性数据显示产品稳定性良好。在小规模生产取得经验与成功的基础上，公司目前已投资1.2亿元建立了一个符合50、GMP标准的生产基地，以实现此项目的产业化并打入国际市场。此生产基地包括生产车间5000m2，质检研发中心1000 m2，综合楼6000m2，及库房与公用辅助用房2200m2。目前，该生产基地已建设完成，已经通过消防、环保验收，并已经通过国家食品药品监督管理局GMP认证。新生产基地可进行多种生物原料的生产和多种剂型的制造，如冻干制剂，喷雾剂，凝胶剂，滴眼剂，膜剂和小容量注射剂等，总产量可达年产800万支外用重组成纤维细胞生长因子及相关系列产品。 另外，暨南大学作为百年名校，在生物医药领域具有雄厚的研发实力，承载着包括上述基因工程药物国家工程研究中心以及广东省生物制药重点试验室、教育部基因组药物51、工程中心等高水平研发平台，拥有华侨医院等5家三甲附属医院。温州医学院通过近10年的锐意进取，在生物制药领域同样具备了较为雄厚的研发实力，目前，已建立了一个符合GLP要求的药物开发研究室和符合GMP要求的药物中试研究基地，总面积超过了3000平方米，设备总投资超过2000万元，同时建有浙江省生物技术制药工程重点实验室、国家新药开发工程研究中心制剂工程研究基地、浙江省遗传学重点实验室等科研平台，拥有1个SPF级动物实验中心和7家附属三甲医院，建立了2个国家GCP临床研究基地。2. 人才团队等软件条件项目承担单位和参与单位拥有强大的专业技术和管理队伍，目前已经形成了一支学术水平高、战斗力强的人才队伍52、，中青年研究人员占比大，科研人才层次合理、学历层次高，包括基因工程技术、药学、药理学、中试工艺、生产放大以及企业管理、市场营销等方面的大人才团队。核心研究团队目前有高级职称37人:其中特聘院士2人；教育部“长江学者”1人；“新世纪百千万人才工程”国家级人选2人；“新世纪优秀人才支持计划”获得者3人；博导16人；硕士导师21人。所有学术带头人及骨干均具有博士学位，绝大部分拥有在国外著名学府留学及从事博士后的经历。本课题的主要技术负责人xxx教授等人围绕生长因子系列药物开展了大量富有成效的工作，获得了数十个包括国家“863”、“973”和国家自然基金等科研课题，在国内外发表学术论文200余篇，其中53、SCI收录79篇（包括LANCET、PNAS、JCMM等知名杂志），申请发明专利39项，获授权9项，科研团队过去十年间共获得了3个国家一类新药新药证书，创造了可观的经济和社会效益，同时以上述研究为基础，积极开展产学研相结合的发展模式，孵化了3个国家发改委产业示范工程基地，建立了两个教育部工程中心和1个国家工程研究中心。相关研究成果先后获得了国家技术发明二等奖、国家科技进步二等奖、中华医学会科技一等奖、中国药学会科学技术一等奖、教育部科技进步一等奖等11项省部级以上科研奖项。 3. 项目骨干及分工姓名年龄职称分工所在单位46教授技术总监温州医学院39副研究员药理药效等临床前研究暨南大学45高级工54、程师生产及GMP车间管理xxxxxx制药有限公司37中级工程师临床试验、报批xxxxxx制药有限公司38中级工程师成员，中试、生产xxxxxx制药有限公司38中级工程师成员，质量控制xxxxxx制药有限公司30助理工程师成员，中试、生产xxxxxx制药有限公司28助理工程师成员，中试、生产xxxxxx制药有限公司项目总负责人：xxx：男，46岁，医学博士，“长江学者”特聘教授，国家百千万人才、教育部新世纪优秀人才、省有突出贡献中青年专家，享受国务院特殊津贴，广东暨大基因药物工程研究中心有限公司首席科学家。1. 学习经历1983.9-1988.6 白求恩医科大学 学士1989.9-1992.6 55、白求恩医科大学 硕士1992.7-1996.7 中山医科大学 博士1.2 工作经历 1992.9-1999.4 暨南大学生物工程研究所 助研、副研究员1999.5-2005.1 暨南大学教育部基因组药物工程研究中心 主任、研究员2006.5-2006.11 美国路易斯维尔大学医学院 高级访问学者2007.10-2008.3 美国洛克菲勒大学 高级访问学者2005.6-现在 基因工程药物国家工程研究中心 副主任/首席科学家2005.2-现在 温州医学院药学院 院长 2007.7 -现在 浙江省生物技术制药工程重点实验室 主任1.3 主要学术任职中国生物工程学会 常务理事中国医药质量管理协会 副会56、长吉林大学 兼职博士生导师ICOC国际会议组委会 理 事Cardiovascular Pathology 审稿专家Appl Microbiol Biotechnol 审稿专家2. 奖励情况近5年获得省部级以上的科技奖励有：（1）20xx年，国家技术发明奖二等奖（排名第一）；（2）2008年，中华医学会科技进步一等奖（排名第一）；（3）2007年，中国药学会科学技术一等奖（排名第一）；（4）2007年，广东省科技进步一等奖（排名第一）；（5）2003年，国家科技技术进步奖二等奖（排名第三）（6）2003年，教育部科学技术一等奖（排名第一）；近5年获得省部级以上的人才奖励有：（1）20xx年，当选57、“长江学者”特聘教授（2）2008年，获卫生部“吴阶平医学奖-保罗杨森药学研究奖”二等奖（3）2005年，入选教育部“新世纪优秀人才支持计划”（4）2006年, 省有突出贡献的中青年专家（5）2006年, 人事部“新世纪百千万人才工程”国家级人选（6）2007年, 获准享受国务院特殊津贴3. 专利情况主要承担科研项目（8）20xx，国家自然基金项目（xx），负责人 （正在进行）xxxxxx制药有限公司负责人：xxx：硕士，xxx公司总经理。xxx先生毕业于北京科技大学，在金融、资本运营和企业管理领域具有丰富的经验，曾经在北京的证券公司专门从事企业上市辅导工作，参与了国内多家大型企业的上市申请和58、推广工作，在业界具有较大影响。进入xxxxxx（控股）集团后，主抓xxx公司的组建和项目营运工作，是xxx的主要创业人员。在xxx公司2年多的发展历程中，xxx先生均负主要经营责任，组织人员在较短的时间内完成了企业的筹建，药品生产许可证申报和GMP认证等关系企业生存的资格申报和认证工作，并顺利获得相关证件，确保企业快速进入正常营运轨道。与此同时，在xxx先生的主持下，2005年被广东省列为“省十大重点工程高新技术产业工程项目”，同时通过“广东省高新技术企业”的认证，获得了国家相应的政策和资金支持。这些重要项目申报工作的成功，充分展示了xxx先生脚踏实地的工作作风，坚韧不拔的工作意志，以及较为成59、熟的项目控制和营运能力。4. 生产及产业化条件xxxxxx制药有限公司位于广东佛山xxx狮山软件园内，拥有近3000 m2的生产车间和附属设施，可生产冻干制剂，喷雾剂和小容量注射剂等，公司于2004年10月取得国家食品药品监督管理局的药品GMP认证证书，2005年被列为国家高新技术产业化示范基地，同年被广东省列为“省十大重点工程高新技术产业工程项目”，rhbFGF冻干粉一类新药还被列入2005年“国家重点新产品计划”。截止至20xx年6月30日，公司已生产外用重组人碱性成纤维细胞生长因子80万支，生产工艺稳定，成品一次检验合格率达100%，原液一次检验合格率为99%，据正在进行考察的稳定性数据60、显示产品稳定性良好。在小规模生产取得经验与成功的基础上，公司拟投资1.2亿元用于建立了符合GMP标准的生产基地。该生产基地已经建设完成，已经通过消防、环保验收，并已经通过国家食品药品监督管理局GMP认证。建成的生产基地可以进行生物原料的生产和冻干制剂，喷雾剂，凝胶剂，膜剂等制剂的制造，总产量可达年产800万支外用重组成纤维细胞生长因子及相关系列产品。五、 管理团队水平1. 管理层水平项目承担主体管理层均具有硕士以上学历，具备生物医药专业及经济学背景，并在国内大型医药制药企业担任管理工作，积累了丰富的医药企业管理经验。公司自成立以来，资产逐年递增，已开展多个国家一类新药的研发工作，建立了多个新药61、研发关键技术，并与国内多家知名医药企业建立了战略同盟，为企业的良性发展奠定了良好的基础。企业经营活动始终围绕创新药物研发这一主营业务展开，已获得2项国家新药临床批件受理号，发明专利3项，近三年来未出现重大投资失误与决策失误。2. 科研项目管理制度建设 项目承担主体在科技项目管理和人才队伍管理方面已积累了丰富的经验，并形成了良好的管理体系和水平。在科技项目管理方面，相关业务处室所提倡的是尊重、理解、激励与耐心的服务意识，尊重科研人员的思想意识，注重管理人员和科研人员的相互间沟通，避免冷漠的、生硬的照搬条例。例如在每个课题立项后，都为其建立科研档案，将该课题的整个研究过程记录在案，如立项时间、经费62、到位时间、中期检查时间、阶段性成果发表时间和发表刊物的名称、是否出现的问题等情况进行跟踪管理，如果发现问题马上会和项目负责人沟通予以协调和改正。一般在中期检查后，都会深入课题组，一项项了解各课题的进展情况，及时了解课题组的困难，千方百计地帮助他们解决。对一些项目主管人员无法处理的问题，如项目负责人教学任务重、申请出国、重大的课题组人员变动等，则提请处领导或校领导协调。同时，学校要求课题负责人不管是因主观或客观原因所致的研究进展缓慢，都应该与相关学院及学校的同志反映情况，并一起想办法克服困难、保质保量按时结项。如此，项目承担主体在长期积累和摸索过程中，已经具备了较强的科研项目管理水平与能力。3.63、 本项目组织方式及管理机制就本科技成果转化项目而言，将实行产学研分工协作的方式，牵头单位和各合作单位将为项目的研究提供场地、人员和经费的保障。温州医学院在该项目中具体负责临床前药理药效、安全性评价以及临床阶段研究工作；xxxxxx制药有限公司在该项目中具体负责rhbFGF外用凝胶和溶液生产工艺优化和产业化实施工作。项目实施组长负责制，在课题组长的统筹下，合作四方成立项目实施委员会以及经费使用和监督管理委员会，各参与单位指定1名项目负责人和1名专项财务负责人。总负责人牵头组成的项目实施委员会负责协调和督促按时、按质完成各方负责的工作内容，各参与单位课题小组及时通报和汇总各自的工作进展情况。六、 64、项目产业化前景我国医药工业实现了连续多年15以上的高速增长，其中又以生物制药工业最为瞩目，在技术进步的拉动下，生物制药业增速达到30以上。在今后几年，随着人们生活水平的提高（随之带来的是药品消费能力的提高）、现有生物制药企业市场销售网络的完善及每年约12个新品种投入市场，预计生物制药业每年保持20%25%的年增长速度是完全可能的。我国人口众多，每年各种妇科病、口腔病、糖尿病等疾病引起的慢性溃疡的患者以及烧伤、创伤病人多达8399万人以上。相关目标市场分析如下：1. 产品的市场需求预测1.1. 创伤及溃疡修复市场首先，我国每年各种妇科病、口腔病、糖尿病等疾病引起的慢性溃疡的患者以及烧伤、创伤病人65、多达8399万人以上。（1）妇产科市场：妇科门诊中，宫颈糜烂的患者接近一半。研究资料表明，我国育龄妇女的宫颈糜烂发病率高达52.56%。潜在消费者人数估计：13（亿人）30%50%52.56% =1025万人，（其中30%为消费能力较高的城镇居民，50%为女性比例，52.56%为发病率）。（2）口腔科市场：阿弗他口腔溃疡是一种最常见的具有反复发作特性的口腔粘膜溃疡性损害，是口腔粘膜病中发病率最高的疾病。它常常在年龄2045岁的人群中发生，发病率高达1822%，女性多于男性。潜在消费者人数估计：13（亿人）25%20% = 6500万人，（其中25%为发病年龄段占总人口比例，20%为发病率中位数66、）。（3） 糖尿病性难愈性溃疡创面专科市场：200520xx年的全国抽样调查表明，20岁以上自然人群中糖尿病患病率为3.21，近年来已经上升到5%左右。糖尿病患者中出现难愈性溃疡创面已达到15-20%。这种溃疡长期不能愈合、或愈合后仍反复发作,严重影响人们的工作与生活。（4）烧伤科市场：我国烧伤年发病率为510，其中约5%的烧伤病人需要住院治疗，95%的轻伤员可在门诊和家庭治疗。潜在消费者人数估计：13（亿人）810% =104万人，（其中8为发病率中位数，10%为住院及其他治疗方式下可能为难愈性创面患者的估计比率）。（5）放疗科市场：恶性肿瘤患者中67%左右需要放射治疗，其中50%以上的患者67、不同程度地出现放射性口腔溃疡和放射性皮肤溃烂。（6） 大外科市场：包括普外、胸外、泌外、血管外科、骨科、急诊外科、手术室、换药室等，该市场容量很大。（7）耳鼻喉科市场：有研究报道，在克氏区、梨氏区溃烂出血，耳膜穿孔等均有较好的市场效果。由此可见，我国对创伤、创面溃疡治疗药物的需求量是巨大的。按每年800万人应用rhbFGF，每人平均用药5支计算，其市场需求量至少为4000万支，以一支100元计算，则可以产生40亿元的经济产值，这一分析尚不包括潜在的其它适应症。应该说，市场应用前景是广阔的。目前产品正处于市场导入期，其经济寿命将不会少于20年，这期间新的用途和适应症将不断被开发，产业化前景将会越68、来越广阔。1.2. 角膜修复市场随着我国人口老龄化的来临及电脑、网络的普及，我国眼病发病率呈上升态势，视疲劳人数达1.5亿之多，眼科药物使用率已经达到28。我国每年因眼部外伤、感染引起角膜病发病率占40%，其角膜修复的眼科药物使用率可占11.2%（28%40%），市场需求总额将达到6亿元，另外，一直以来，市场缺少能明显治疗眼表组织修复的药物，虽然牛bFGF滴眼液给人们带来了希望，但稳定差以及有潜在的促血管生长的副作用一直是制约该药临床应用的瓶颈，本项目很好的克服了上述缺陷，即使以最终市场占有率20计算年产值可达1.2亿元。因此，产品如批准上市，将可获得可观的经济效益。 本项目的设计能力为年产外69、用重组人碱性成纤维细胞生长因子800万支，达产后每年竟能满足100万患者的用药需求，占全部患者人数的3.3%，这远不能满足市场需求。因此，在实现产业化发展后，产品的市场潜力将更加巨大。就国际市场而言，虽然国外也在同步研究，但尚处于临床阶段，并未投产上市。据有关专家学者估算，未来10年中，重组人碱性成纤维细胞生长因子系列产品将在全球拥有超过40亿美元的市场潜力。因此，该产品的国际市场前景更加广阔。2. 产品市场供应预测目前，国内仅有四个厂家生产碱性成纤维细胞生长因子，其中珠海亿胜、长春长生的产品为牛源化的碱性成纤维细胞生长因子，本项目和北京双鹭的产品是人源化的碱性成纤维细胞生长因子。本项目拥有国70、家一类新药证书，享受12年的保护期，根据国家药品注册管理办法相关规定，在保护期内不允许其他企业生产同类产品，从而构成市场壁垒。在仅有的四家企业分割3000万支的潜在市场的情况下，由于人源化的产品竞争优势明显，所占份额应不少于2000万支，而本企业全部采用原装进口设备，市场竞争力强，因此本项目产品年销售外用重组人碱性成纤维细胞生长因子800万支有保证。3. 项目产品成本及价格分析本项目所开发的四个系列产品目前在国内外均无同类产品上市。其中以最快上市的重组人碱性成纤维细胞生长因子外用凝胶剂（包括两个规格：30000IU/支、15000IU/支）为例进行分析如下：3.1. 产品原辅材料和动力成本：以71、本项目生产所需原辅材料为基础，在计算期内按不变价格计算产品原辅材料和动力成本如下表：发酵纯化定额表标准产出：400mg名称计量单位规格标准用量标准单价总价蛋白胨g50052552.550酵母粉g50051351.350葡萄糖g50012009.222.080氯化钠g5008006.510.400Na2HPO4g5002008.333.332NaH2PO4g500508.330.833HCLml5005060.600NaOHg50025084.000(NH4)2HPO4g50018014.35.148MgSO4g50010091.800K2HPO4g50030013.68.160NH4CLg5072、0109.50.190EDTA-Na2g25040182.880IPTGg504.86000576.000氨苄青霉素g100.12501.250消泡剂ml5002015.40.616硫酸铵g500508.70.870硫酸钠g5005090.900CM胶g50012.54800120.000肝素胶g500521170211.700合计974.66制剂定额表规格：30000IU 标准产出：2000支名称计量单位规格标准用量标准单价总价原液mg1352.437329.00卡波姆g1000800420336.00肝素钠mg2700.342292.40甘露醇g250002006004.800氯化钠g5073、02006.52.600Na2HPO4g500208.330.333NaH2PO4g50058.330.083铝管个122600.18406.800标签张122600.0245.200内托个122000.15330.000小盒个122000.17374.000说明书张122000.0488.000中盒个12201.6352.000大箱个1214.594.500一次性手套双5010459.000合计5289.72由上可知，每支产品（30000IU）原材料成本约为2.65元。经相关测算，每支产品耗电为0.95元。15000IU原材料成本为2.56元，每支耗电为0.45元。3.2. 直接人工及福利：74、预计新项目达产后，须新增如下人员：生产车间人员定员定岗情况岗位人数标准月工资（元/人）福利合计菌种、发酵、粗纯228004906580纯化、配制228004906580洗瓶、灌装216002803760外检、制水11500262.501762.50包装312002104230卫生112002101410动力11500262.501762.50合计26085平均每支人工成本为0.3260元3.3. 制造费用：制造费用中，由于本项目约新增100万的设备，现有折旧由原有产品承担，故修理费、折旧、低值易耗品摊销、质检费用等可按现有制造费用水平扣除现折旧后加新增折旧（按税法规定10年计提）计算，预计为原75、材料成本加能耗的5%加新增折旧，预计每支成本0.28元，达产后每月平均制造费用2.24万元左右。3.4. 期间费用：本项目投产后，可以适当的分摊原有的费用，如折旧、开办费和无形资产分摊等，现企业三项费用平均40万左右。去掉折旧、摊销等费用，预计每月新增三项费用15万元左右。3.5. 销售单价：医药行业产品零售价需由国家物价局审核，本项目产品在稳定性等方面质量远强于现有产品，且改进了包装和使用方式，便于患者使用，应用领域要广于现有产品，故单价应至少与现有产品持平。现有产品国家规定零售价为98元/支（20000IU单位），批发不含税价为17.48，重组人碱性成纤维细胞生长因子外用凝胶剂产品规格分别76、是15000IU/支和30000IU/支，根据国家相关规定，预计价格分别为19.62元/支及14.26元/支。3.6. 总成本费用：总成本费用=制造成本+三项期间费用通过前几项分析可知，固定成本每=期间费用+制造费用，预计17.24万每月，变动成本30000IU为3.926元/支，15000IU为3.336元/支。通过以上数据可分析出，达产后新产品30000IU规格产品单位成本为5.99元/支，15000IU规格产品单位成本为5.4元/支。4. 产品的市场竞争力分析目前，国内仅有四个厂家生产bFGF，其中珠海亿胜、长春长生的产品为牛源化bFGF，本公司和北京双鹭的产品是人源化bFGF。在仅有四77、家企业分割4000万支潜在市场的情况下，由于人源化产品竞争优势明显，所占份额应不少于2000万支，而本企业全部采用原装进口设备，市场竞争力较强，因此本项目达产后，年销售rh-bFGF凝胶剂800万支有保证。品种重组人碱性成纤维细胞生长因子重组牛碱性成纤维细胞生长因子重组牛碱性成纤维细胞生长因子商品名扶济扶贝复济见林制造商北京双鹭珠海亿胜长春长生基因剂型冻干制剂滴眼剂冻干制剂规格（IU）4000200003600036000保存条件冻干后低温低温低温零售价（元）43.00110.0051.255.00使用及运输情况不便使用方便但保存及运输不方便不便预计销量7万支左右36万支左右6万支左右销售额278、00万元左右1373万元200万元左右主要优点研发强、高端品种多，新品吸引力大。细分市场操作，重点极其突出，重视学术推广，产品使用方便。研发强、品种多，新品吸引力大。市场规模未能做大的主要因素缺乏整体的营销体系、策划和学术推广实力，零售价高，使用不便等。销量过分依赖个别代理商，市场空白点较多。定价过低，可持续发展动力不足。缺乏整体的营销策划和学术推广实力，使用不便，质量投诉多等。通过以上竞争分析，可以清晰的看出本项目具有以下典型优势：（1）人源基因，亲和度极高，快速渗透、无副作用。（2）加速创面愈合、缩短病程、减少感染的机会、减轻患者自觉症状、减少治疗费用且使用安全、方便。（3）国内人源bFG79、F生产者仅两家生产；按现行的药品注册管理办法，人源bFGF凝胶剂、外用溶液剂、滴眼液仅此一家。七、 项目产品产业化方案1. 项目产品的总体开发思路本项目在已获批的国家一类新药外用重组人碱性成纤维细胞生长因子的基础上，针对临床应用过程中药物使用流程复杂、稳定性差、半衰期短等工艺难题和拓展相关药物新适应症、新增适应症等展开系列化深入研究与开发。产品开发本着“从原料到制剂”、“由外用延伸到内用”的理念，同时推行“推出一代、研制一代、构思一代”的产业化产品策略，以保证项目的持续性和产业化基地的良性健康发展。具体的产业化方案采用分步实施策略，即在已获新药临床批件的重组人碱性成纤维细胞生长因子外用凝胶剂和80、外用溶液的基础上，开展期临床研究，争取在1-3年内完成临床研究并获得新药证书和生产批件，新增外用凝胶制剂生产线，实施本项目研究的近期成果转化；在此基础上，针对不同的适应症，系统开展1个13类新药的临床前研究（重组人碱性成纤维细胞生长因子滴眼剂），争取在2-3年内完成1-2个新药的临床前研究并获得新药临床批件进入临床研究，力争3-5年内完成本项目的临床研究，实施本项目的中期成果转化。2. 成果转化模式产学研相结合，建立集“研发、工程验证和产业化”一体化的产学研联盟，加速项目成果的快速转化与产业化实施。xxxxxx制药有限公司是由xxxxxx（控股）集团有限公司控股的有限责任公司。xxx集团以房地81、产、商业、陶瓷等产业为主营业务，是年纳税超亿元的中国500强企业。在小规模生产取得经验与成功的基础上，公司已陆续投资1.2个亿在建符合美国GMP标准的生产基地，以实现此项目的产业化并打入国际市场。生产基地车间可进行生物原料的生产和多种剂型的制造，如冻干制剂，喷雾剂，凝胶剂和小容量注射剂等，2005年被广东省列为“省十大重点工程高新技术产业工程项目”，同时也被列入2005年“国家重点新产品计划”。本项目产品可通过xxxxxx制药有限公司完善的市场网络和销售体系顺利进入市场产生经济效益。温州医学院拥有多家临床教学医院，凭借自身先进的教学设施、雄厚的科研、师资力量，已成为浙江省重要的医学教学和科研基82、地，其中温州医学院眼视光医院集教学、科研、医疗于一体，是国家药物临床试验基地、卫生部眼科专科住院医师规范化培训基地、卫生部眼科内镜培训基地等，是本项目开展临床实验的有力保障。上述单位联合组建产学研合作联盟，分工明确、优势互补，对加速科研成果的转化奖起到积极的推进作用。3. 产业化实施地点、内容和方案3.1. 实施地点本产业化项目实施地点设在广东省佛山市xxx狮山软件科技园内，主要为原料生产线和系列制剂生产线。xxxxxx制药有限公司位于广东省佛山市xxx狮山软件科技园内，建设有重组人碱性成纤维细胞生长因子原料生产线和系列制剂生产线，面积包括生产车间4000m2，质检研发中心1000 m2，综合83、楼6000 m2，及库房与公用辅助用房2200 m2。现已经建设完成，已经通过环保、消防验收，并已经通过国家食品药品监督管理局GMP认证，获得了药品生产资格。生产车间可进行生物原料的生产和多种剂型的制造，如冻干制剂，喷雾剂，凝胶剂，膜剂和小容量注射剂等，年产量达800万支。3.2. 建设方案与建设内容鉴于本项目产品开发的分布策略，本课题实施期内主要产业化实施项目为重组人碱性成纤维细胞生长因子冻干制剂和外用凝胶制剂，产业化实施地点为xxxxxx制药有限公司。已经建立符合国家GMP要求生产和检测厂房。本课题实施期内系列制剂的研究开发项目为重组人碱性成纤维细胞生长因子外用凝胶剂和外用溶液剂的期临床试84、验，重组人碱性成纤维细胞生长因子滴眼液的临床前研究。 3.3. 投资估算3.3.1. 固定资产投资：4630.3万元3.3.1.1. 土建投资：900万元 本项目主要用地位于广东省佛山市xxx狮山工业园区，在公司现有地块上建设。建造制药车间不需要高层建筑，打造房屋地基的投入相对较少，但药品生产对环境的要求非常高，药品生产厂房必须达到GMP标准的各项严格要求。建设4000平米厂房，结合当地建筑行业的成本概况，生产及中试车间用房以及配套设施，建设总价为600万元，另外道路、绿化、水电基础设施、消防、排污等投资约需300万元。3.3.1.2. 生产设备投资：3630.3万元表1：中试及生产用仪器设备85、（进口设备）序号设备名称规格、型号生产厂家数量总价值（万美元）1发酵罐IF-50美国NBS公司113.82离心机R C-5C美国SORVALL59.303管式分离机CEPAZ81德国CERA211.634超声波粉碎机VC-1500美国MSS公司21.405匀浆器LAB1000瑞典14.656蒸气发生器LB-40美国NBS12.337层析系统美国ISCO、WASTON108.18桶式过滤器美国PALL111.639293滤器及泵293mm美国密理博40.9310完整性检测仪美国PALL23.4911冻干机15平方米英国爱德华158.1412洗、烘灌封联动线德国B+X168.2513自动灯检机德国86、24.614自动轧盖机德国29.3015高速喷码机多米诺23.716高压灭菌器意大利15.8117配液罐进口611.6318纯化水设备美国111.6319溶媒罐装机进口223.26合计4726358表2：中试及生产用仪器设备（国产）序号设备名称规格生产厂家数量总价值1管式分离机GQLB-105辽阳离心机厂3182蒸气消毒柜1.2立方米长春华日1103列管多效蒸溜水机LD500-5丹东中兴1504风冷组合冷柜ZL烟台冷冻机2405旋转蒸发器R501B116风冷分体单冷型LF22W10特灵2207风管机8立式空调箱DLK-30上海德惠1109电脑系统番禺速能冷暖1210电脑模块化番禺速能冷暖18087、冷水机组11手动模块化番禺速能冷暖180冷水机组12立式离心多级泵CR60-30格兰富2513立式贮罐YDG-C1000L温州远大14014卧式贮罐YDG-S1500L温州远大12015灭菌烘箱GM8南京药械12016净化工作台IF苏净1217生物安全台II安徽蚌埠2218发酵罐500华东理工19419不锈钢洗瓶机1220干烤箱SKFG-01湖北黄石1221超声波清洗器TCQ-250北京医疗设备2122配电柜4223高速贴标机领新达嘉412024自动捆扎机1325臭氧发生器南京国力1626变频器1727药用高速密闭粉碎机21.528一段制粒机ZW-500011029多功能混合机DH-2000288、2030高速压片机24035混气机21036气流粉碎机QL-3003037乳化机24538制管机8039管式罐装机22040瓶式罐装机22041包装线230042自动捆扎机210合 计691363.53.3.1.3. 新增检测设备及配套设施：100万元。3.3.1.4. 完善SPF级动物房层流系统及无菌管理：100万。3.3.2. 铺底流动资金根据企业现有生产状况，本项目需要铺底流动资金1000万元。3.3.3. 临床观察及临床前研究本项目在固定资产投资前需要先完成滴眼液的临床前开发以及外用溶液和外用凝胶的临床观察，估计投资需要1300万元3.3.4. 项目总投资项目总投资6930.30万元，89、其中：固定资产投资4630.30万元，临床观察及临床前研究1300万元，流动资金1000万元。3.4. 资金筹措资金来源：申请国家省市级支持资金和银行贷款3500万元 企业自筹资金3430.30万元3.5. 资金运用计划3.1. 本项目建设期4.5年，包括硬件建设2年，临床观察2年，临床观察投资1300万元，新药证书及生产批文申请2年，GMP认证0.5年。3.2. 铺底流动资金：在生产期内分年投入，投产第一年投入1000万元。八、 项目的经济效益和社会效益评述1. 本项目的经济效益1.1. 冻干制剂项目达产后年平均销售收入31320万元，年均净利润总额8000万元。1.2. 凝胶剂和外用溶液投90、入市场后，预计每年各产生5000万元的销售收入。1.3. 滴眼剂在未来将会有广阔和良好的市场效益。根据目前牛bFGF滴眼剂在国内市场的表现，预计本产品上市后年销售额可达10000万元以上。2. 本项目的社会效益2.1. 我国是一个发展中国家，各种烧伤、烫伤、创伤病人以及妇科疾病、口腔疾病和糖尿病等疾病引起的慢性溃疡的患者人数在不断增加，创面的存在轻则增加病人的痛苦，影响正常的生活和工作，重则危及生命。因此促进创面愈合，尽快的封闭创面，是临床治疗中重要课题，将重组人碱性成纤维细胞生长因子（rhbFGF）应用于各种创伤患者，将产生巨大的社会效益。2.2. bFGF开创了角膜病治疗的新纪元，它我能促91、进角膜再生，加速角膜修复，改善角膜修复质量，是市场上治疗角膜病的首选药、特效药；而凝胶剂作为局部用药，在临床使用方面具有极大便利，方便病人使用，且不影响正常的学习工作。这两种剂型的的研究开发获得成功，将为生物工程药物的后续研发开辟一条新的思路，同时为临床用药开辟一个新局面。生长因子类等活性多肽存在失活与半衰期，重组人碱性成纤维细胞生长因子（rhbFGF）冻干制剂产业化及其系列制剂研发成功也将打通此类蛋白瓶颈问题。2.3. 本项目已经申请国家专利，并已经获得第一批“十五”国家重大科技专项和国家国新技术研究发展计划（863计划）课题专项。加速开发具有自主知识产权的创新药物对中国医药产业的生存和发展92、具有重大战略意义。加快科技成果转化，可促进我国高技术产业的发展，加快基因重组技术的应用，推动生物制药产业的发展。2.4. 高起点、高投入、高效益、低耗能，用最小的投入获得最大的产出，使用后可减少相关药物与敷料的消耗，尽可能减少对资源的依赖于消耗，获得更多的收益，从而推动节约型社会建设。九、 环境保护状况分析本项目的环境评价报告已经经过相关部门的审批。2. 水污染源及处理措施本项目生产过程中，采用了较完善的回收设备和技术，回收了大部分的废母液，很大程度减少了废水的排放量。因此，本项目的生产废水很少。本项目建设时，结合全厂的统一规划，建设了一个较完善的污水处理场，以处理项目的生产废水和生活污水。处93、理合格后，排放至市政污水管网。3. 废气污染源及处理措施本项目采用一台生物燃质锅炉，燃烧过程中产生的烟气极少，经废气处理设备处理后，烟气中的SO2和烟尘的排放浓度和排放速率达到大气污染物综合排放标准（GB16279-1996）的排放限制要求。4. 固体废物及处理措施本项目产生的固废主要是发酵后的菌体残留物和生活垃圾，其中发酵后的菌体残留物经高温处理后成为无毒害物质，由专业废弃物处理部门负责处理。生活垃圾和办公垃圾由市政垃圾填埋场统一进行卫生填埋处理。5. 噪音及处理措施本项目的关键生产设备选用进口设备，空压机、空调机组等选用低噪音的离心机活螺杆机，其运行时，噪音都低于80分贝。对某些可能产生高94、噪音的设备进行降噪隔声处理，能够满足环境保护的要求。十、 风险分析1. 技术风险：新剂型开发已经完成临床前研究，通过中国药品生物制品检定所检定，基本没有技术风险。2. 项目人员风险：公司项目实行项目经理负责制，工作责任分阶段考评，在不同阶段按不同的比例进行奖励，项目经理的部分奖励累积至项目结束，再加上公司良好的人事晋升制度及培训制度（根据服务年限的增加相应增加），有效地保持了关键技术人员，特别是项目经理的稳定性及延续性；同时，在项目立项的同时，就建立了完善的原始记录保管制度及档案管理制度，有效地保证了所有原始记录及技术资料及时归档到开发部，严禁私人化，从而有效地降低了因人员变动对项目带来的影响95、。3. 政策及审评风险：药品是一种特殊商品，容易受到国家有关政策的影响。现行的药品注册管理法规为试行版，在审评过程，也可能因法规调整或资料不规范而出现风险，需随时关注，以及时调整研究方案或及时根据情况采取对策。4. 新品替代：新药开发是一个漫长的过程，从立项至产品上市，长达五至十年，在此过程中很可能会有新的品种出现。据公司现在对专利及新药各项注册情况的调查，尚未发现类似品种。5. 市场风险新产品的上市存在着一段时间的市场导入期，这使本项目产品存在着一定的市场风险。为此项目承担单位应以医院用药市场为基础，积极进行产品疗效的宣传工作，从而有效扩大产品市场份额。同时还应与全国专业医院的医生加强信息交流，促进产品的推广和应用。