1、中国化学仿制药企业通过WHO预认证项目可行性研究报告XX工程咨询有限公司二零XX年XX月中国化学仿制药企业通过WHO预认证项目可行性研究报告建设单位：XX建筑工程有限公司建设地点：XX省XX市编制单位：XX工程咨询有限公司20XX年XX月2可行性研究报告编制单位及编制人员名单项目编制单位：XX工程咨询有限公司资格等级： 级证书编号：（发证机关：中华人民共和国住房和城乡建设部制）编制人员： XXX高级工程师XXX高级工程师XXX高级工程师XXXX有限公司二XX年XX月XX日 摘 要研究背景：WHO预认证项目（简称WHO PQ）是WHO对药品生产商和药品质量推行的合规性认证，其主要目的是为发展中国2、家患者提供安全、有效和质量可控的基本药品，特别是针对世界范围重点疾病如艾滋、结核和疟疾等领域治疗药物的资格预审，也是唯一的全球性药品质量保证规划。通过WHO PQ的药物清单现已成为国际机构的药品采购指南，同时也为越来越多的国家采用。我国为制药大国，制药企业要想参与联合国等国际采购，WHO预认证是第一道门槛。它是一个不需用新药进入国际市场的渠道。中国很多仿制药生产企业可以通过WHO PQ进入国际舞台，实现国际化。研究目的：本文希望通过研究，以注射用头孢曲松为例，帮助中国化学仿制药生产企业更好地理解WHO PQ要求，以便顺利通过WHO PQ，从而加入国际采购行列。研究方法：以注射用头孢曲松为例调查3、市场前景，搜集分析WHO PQ相关的法规政策，对比中国化学仿制药注册、认证要求与WHO PQ要求，分别从市场前景、法规政策、技术要求三方面深入分析通过WHO PQ的可行性，并归纳总结WHO PQ独特要求，方便制药企业了解以便更好的满足WHO PQ要求。研究结果：注射用头孢曲松处于UNICEF第40位优先采购清单，且目前只有4家通过WHO PQ，非洲等地区也逐步上量，其市场前景良好。中国医药“十二五”支持企业加快WHO预认证等国际认证，WHO也鼓励企业开展WHO PQ，可提供一系列的培训和指导。中国化学仿制药注册要求和新版GMP认证标准，均与WHO PQ文件准备和现场审计内容基本一致，在此基础上4、企业通过WHO PQ在技术方面是可行的。且WHO与PIC/S、ICH等国际组织合作紧密，WHO预认证要求符合国际标准，对企业提升国际质量管理水平很有裨益。研究结论：中国化学仿制药生产企业在国内注册和审计基础上，同时关注WHO PQ的产品文件和现场审计要求，既响应了国家行业发展政策，也有巨大的市场潜力，通过WHO PQ切实可行。关键词：WHO PQ；注射用头孢曲松；可行性；国际采购The Feasibility Study of WHOrequalification for Chinese Chemical Generic Drug Manufacturers- Case study: Ceft5、riaxone for InjectionBackground: WHO PQ is WHOs pre-qualification programme for medicines and medicine manufacturers, which is the only global pharmaceutical qualification program. It aims to provide safe, effective and quality essential medicines to the patients in developing countries, especially 6、the medicines needed for the serious worldwide diseases like AIDS, tuberculosis and malaria. Now WHO PQ list has become the procurement guideline for international agencies, and also more and more countries refer to it for their procurement needs. China is a big pharmaceutical manufacturing nation, 7、successful WHO PQ is the pre-requisite for Chinese pharmaceutical enterprises to participate in the UN and other international procurement for medicines. Because it doesnt require a brand new drug to participate in the programme, many chemical generic drug manufacturers can enter the international m8、arket through WHO PQ.Purpose: Take Ceftriaxone for Injection as an example to help Chinese chemical generic drug manufacturers better understand WHO PQ requirements better, and be approved by WHO PQ, finally participate in international procurement. Methods: Take Ceftriaxone for Injection as an exam9、ple to investigate its potential market, collected and analyzed WHO PQ related policy and regulations, compared the Chinese chemical generic registration & GMP standards with the WHO PQ requirements, and summarized special requirements of WHO PQ. Studies in the above three aspects provided better un10、derstanding of WHO PQ feasibility and requirements, and could help Chinese enterprises to get a successful WHO PQ.Results: The study showed Ceftriaxone for Injection ranks in top 40 in UNICEF procurement priority list, and currently there are only 4 products in WHO PQ list; moreover, its market volu11、me in Africa and other regions gradually increases. Chinese pharmaceutical Twelfth Five-Year Plan supports to speed up the pace of international certification, like WHO PQ. WHO also encourages enterprises to start WHO PQ by providing series of training and guidance to the manufacturers. Chinese gene12、ric drug registration requirements for chemical medicines and new Chinese GMP standards are basically the same as that for WHO PQ dossier and on-site audit, so the technical feasibility is proved. Therefore, Chinese enterprises should pay attention to WHO PQ requirements on submission documents and 13、on-site audit in order to be approved. WHO keeps close cooperation with PIC/S and ICH which push international standards in the world, WHO PQ requirements comply with international standards, so the enterprises will improve international quality management level through WHO PQ. Conclusion: Based on 14、domestic registration and on-site inspection, Chinese chemical generic drug manufacturers to be approved by WHO PQ is feasible, which is in-line with Chinese pharmaceutical industries overall growth strategy, and also will provide market advantage globally.Key words: WHO PQ, Ceftriaxone for Injectio15、n, Feasibility, International Procurement 目录第1章 绪 论11.1 研究背景11.1.1 WHO预认证简介11.1.2 WHO预认证发展概况21.1.3 中国化学仿制药行业现状41.2 研究目的与意义5第2章 研究设计62.1 数据来源62.2 研究方法6第3章 法规政策可行性研究63.1 中国法规政策研究63.2 WHO PQ政策分析73.2.1 WHO为企业提供免费培训和指导73.2.2 WHO PQ与其他国家药监局关于简化注册的政策73.3 法规政策综合分析10第4章 市场调查与竞争能力研究104.1注射用头孢曲松简介104.2竞争情况分析1116、4.3 联合国儿童基金会需求分析114.4 其他国家地区需求分析12第5章WHO PQ技术可行性研究135.1 WHO PQ法规要求135.1.1 WHO PQ机制概述135.1.2 认证法规概述155.1.3 WHO PQ要求165.2 中国化学制剂注册法规要求165.2.1 中国化学制剂注册法规概述165.2.2 中国化学制剂注册文件175.3 WHO PQ认证要求与中国化学制剂注册法规要求对比分析185.3.1 需提交的文件资料185.3.2 中国GMP认证申报资料与WHO PQ的SMF对比205.3.3 产品文件内容对比245.3.4 原料药文件信息的准备和提交275.3.5 产品注册17、标准295.3.6 现场检查305.4 WHO与PIC/S、ICH合作关系315.4.1 WHO与PIC/S合作关系315.4.2 WHO与ICH合作关系325.5 WHO药品预认证缺陷项分析325.5.1 产品文件缺陷项趋势分析325.5.2 现场审计缺陷项趋势分析345.6 技术可行性研究小结35第6章 结论及下步研究方向356.1下步研究方向356.2结论35第1章 绪 论 1.1 研究背景1.1.1 WHO预认证简介国际公共卫生形势日趋严峻， 世界卫生组织一直从事全球传染性疾病预防和 治疗工作，其中发现药品采购是一大难题，因此2001年创立了WHO预认证项目（以下简称WHO PQ）。W18、HO PQ是由世界卫生组织代表联合国组织并领导的针对药品和药品生产商合规性的认证服务，由WHO基本药物及药政部的分支机构-药品质量安全评价部（quality assurance and safety of medicines, QSM）负责组织实施。为了促进该项目的执行，WHO提供 技术和学术支持以保证药品质量，并与各国药品监管机构的文件审核员和现场检查员以及一些国家的质量控制实验室（加拿大、澳大利亚、欧盟成员国等）紧密合作。其他一些国家的质量控制专家也是团队的一部分，如来自巴西、南非、坦桑尼亚、乌干达等国的专家。WHO PQ的执行策略是使用统一的标准衡量药品的质量、安全性和有效性，基于药品生19、产商递交的资料信息及对生产场地和临床试验场 地的现场检查来综合评估 其质量、安全性和有效性；同时，它通过加强成员国国家药品监管机构、质量控制实验室和药品生产商人员的能力建设来保证药品的良好质量12。WHO PQ服务内容包括拟定一份通过WHO预认证的、且其生产场地和临床试验场地符合WHO标准的产品清单（见）；跟踪产品和生产场地的符合性；保证周期性进行再审计和更新WHO PQ清单，并保证变更准确可控；帮助各国药品监管机构为治疗HIV/AIDS、疟疾及结核等疾病的药品建立相关评估、检查与控制的能力13。 列于通过WHO PQ产品清单中的药品是用于世界范围内亟待治疗的疾病。通过WHO PQ也统一了国际20、采购组织的药品质量要求，以加强WHO、UNICEF、UNFPA等其它联合国组织机构和各国药监局之间的合作。为了实现这一目标，联合国组织和世界银行等提供资金支持。值得注意的是，WHO PQ初始目的是指导联合国机构的采购项目，如为儿童基金会提供优质药品的供应商以供选择。随着其影响力的日益扩大，WHO PQ药品清单已被成为大宗药品采购的重要参考指南，被包括多个国际采购机构和其他组织所采用。在资料有限的国家，每年上百万的病人接收到由或通过联合国儿童基金会、联合国人口基金会、国际药品采购规划(UNITAID)和全球基金的全球采购机构购买的生命急需用药。WHO PQ项目只针对于WHO公布的EOI中包括的品21、种。所谓EOI是指WHO网站公布的邀请企业参与该认证的邀请书，包括针对某种疾病的可申报WHO预认证 的具体药品清单，并说明生产商应如何申请，例如目前为第十版治疗HIV/AIDS药物的EOI邀请书，第十版治疗疟疾的EOI邀请书，第十一版治疗结核病的EOI邀请书等。EOI邀请书中列出的具体品种不是 由WHO药品预认证项目决定的，而是由WHO相应的疾病管理司 根据有效治疗该疾病的实际经验选取，再由相关的疾病专家委员会 讨论之后确定的。EOI邀请书中的品种都来自WHO 基本药物目录14-15或WHO疾病治疗指南的推荐清单。任何希望其药品通过WHO预认证的制药企业应提交书面材料回应EOI，同时要提供足够22、的产品信息以便WHO PQ审评小组对所申报药品的质量、安全性和有效性资料进行评估，其中包括生产过程中用到的所有原料的信息、成品制剂的数据，例如CMC信息，体内生物等效性试验 结果(使用健康受试者的临床试验)，工厂主文件（SITE MASTER FILE）等，以及供检测用的样品。如果文件审评结果令人满意，样品将寄给法国、南非或者瑞士与WHO签约的 专业药品质量控制实验室进行质量检测。若产品达到既定的质量要求，且生产场地符合WHO GMP要求，如需要进行生物等效性试验，则签约的CRO需要符合GCP和GLP标准，则生产企业和该生产场地生产的这个药品将会被列入通过WHO PQ的药品清单，此信息可以在W23、HO官方网站查询。其中WHO PIR(现场审计报告)和WHO PAR(文件审核报告)也会公布在WHO PQ网站上。通过预认证后，生产商应每5年或应WHO的要求递交质量回顾信息，以确保产品继续符合WHO预认证标准和要求。1.1.2 WHO预认证发展概况2001年该项目创立时，WHO PQ重点关注的是艾滋 病毒/艾滋病、结核病和疟疾治疗药物；2006年，药品预认证范围 进一步扩大，加入促进生殖健康的药品；2007年，加入流感用药；2008年，加入了用来治疗儿童急性腹泻的锌片。2011年，加入了治疗热带病的药物。 自2001年以来，截至2012年12月29日已有408个药物通过了WHO预认证，按治疗24、疾病分类统计情况见表1-1. 表1-1 WHO资格预认证药品种类治疗领域产品数目HIV 艾滋305IN 流感7MA 疟疾29RH 生殖健康11TB 结核55DI 腹泻1热带病0总计408从图1-1可看出，自2009-2012年审批数量基本平稳，保持在35例以上，2012年48例，较前几年有较大的增幅，说明越来越多的企业意识到通过WHO预认证的重要意义，且已行动起来。图1-1 2002-2012年通过WHO PQ药品数目注：数据来源，截至2012年12月29日。由图1-2可见，印度在WHO PQ药品清单中的数目遥遥领先，其次为美英等国家。中国通过WHO PQ的只有12个，且9个为抗疟疾药物，3个25、为非核苷逆转录酶抑制药的抗HIV用药,与同为制药大国的印度相差甚远。图1-2 通过WHO PQ认证的药品国家分布图注：数据来源，截至2012年12月29日。1.1.3 中国化学仿制药行业现状中国目前已成为全球第三大医药市场，2010年销售收入约为1400亿美元，其规模为印度的5倍，但排名前10位的大企业规模和印度差不多，行业集中度较低，近60%为化学原料药出口，制剂产品出口大多在中低端市场；从图1-3中可看出，我国仿制药和改剂型药品占90%1。目前，我国有4000多家生产企业，药品批准文号18.7万个，其中12.1万个化学药品批准文号，占药品数量的95%以上，基于整个制药行业发展和市场需求，我26、国制药企业新药研发的基础和实力还不强，今后10-20年依靠自主创新难于满足临床使用需求，因此仿制药仍是我国医药卫生体系的基本保障2。图1-3 国产化学药品批准上市分类图（2010年）注：数据以申请人提出申请的受理号计，来源于中国食品药品监督管理局。近年来很多企业发现巨大的国外市场因此开始了摸索国际化之路，主要的国际化途径包括美国ANDA申请、欧盟上市申请以及WHO预认证等。但结合生产药品特点和目标市场情况，我国化学仿制药企业可依靠大规模、低成本的原料药产业优势，选择合适的国际化之路，对于逐步提升国际市场竞争力和拓展国际市场是十分必要的。除WHO预认证外，其他市场都需要选择较新产品，才会在市场上27、有竞争实力，而WHO是公益组织，预认证选择的产品都来自WHO 基本药物目录或WHO疾病治疗指南的推荐清单，如药品和生产商通过WHO预认证后，联合国儿童基金会、UNFPA等其它联合国组织机构以及其他国家采购机构会参照WHO PQ药品清单进行采购，市场宽广。更为重要的是，WHO PQ目前是免费的，因此这非常适合新药研发实力尚不足的仿制药生产商。在准备WHO预认证过程中，中国企业可以接触WHO等国际先进质量管理理念和注册认证法规，为日后进军其他国际市场大有裨益。1.2 研究目的与意义随着世界面临的健康挑战日益增多，没有一个国家能单独解决这些难题。世界卫生组织作为公益组织，其四项主要工作之一便是：努力28、实现千年发展目标，具体包括支持国家防治HIV、结核病和疟疾规划（即WHO PQ），增进妇女儿童健康与营养，并努力使更多的人们获得基本药物。WHO尤其关注世界范围内重点疾病，药品需求量大。为了支持世界卫生组织实现这一目标，UNICEF、UNFPA等联合国机构以及非政府均加强与WHO的合作，世界银行等也给予了赞助支持，且参考通过WHO PQ的药品清单采购了大量重点疾病治疗用药。因此对于以化学仿制药为主的中国企业，创新能力尚不足，通过WHO PQ参与国际采购是其走向国际化的一条道路，因此有必要研究WHO PQ法规政策和认证要求，帮助企业理解WHO PQ注册和认证要求，提升企业质量管理水平，从而使企业29、尽快实现国际化。本研究旨在通过以注射用头孢曲松为范例分析通过WHO预认证的前景，以及分析WHO预认证现状、法规政策、技术要求，并将中国化学仿制药注册要求与WHO PQ要求进行对比，以便更好的理解WHO PQ要求，从而使中国制药企业顺利通过WHO PQ，加入国际采购行列。第2章 研究设计2.1 数据来源1) 从世界卫生组织等相关网站上获得WHO及其他相关国家基本药物目录、WHO PQ认证的相关信息、技术要求、认证现状等信息，以及关于注射用头孢曲松的使用情况和相关规定。2) 网上搜集中国化学仿制药注册和认证要求，以及WHO PQ要求及WHO GMP标准等。3) 从UNICEF采购部获得注射用头孢曲30、松近年需求情况；从2012年中国出口的海关数据分析中国出口注射用头孢曲松的目标国家分析，以及网上搜索该产品在非洲等地区市场信息。2.2 研究方法本文以注射用头孢曲松为例调查市场前景，对WHO PQ相关的法规政策进行研究分析，对比法对比了中国化学仿制药注册、认证要求与WHO PQ要求，分别从市场前景、法规政策、技术要求三方面深入分析中国化学仿制药生产商通过WHO PQ的可行性，并归纳总结WHO PQ独特要求，方便制药企业掌握以便更好的满足WHO PQ要求，从而成功打开国际采购的门槛。第3章 法规政策可行性研究3.1 中国法规政策研究通过研究2012年1月发布的国家医药工业“十二五”发展规划（2031、11年 - 2015年）总体思路、战略选择和关键举措，不难发现制药企业提升质量及国际化是一个必然趋势。“十二五”主要发展目标为确保基本药物供应，基本药物生产规模不断扩大，质量安全上水平，加快国际认证步伐，鼓励80家以上制剂企业通过欧美日等发达国家或WHO的GMP认证，提升国际竞争力；为此“十二五”主要任务之一为提升药品质量安全水平，严格执行新版GMP认证，建立和落实质量风险管理等质量管理制度，推动企业完善质量管理体系和药品安全溯源体系，显著提升药品质量管理整体水平，鼓励企业开展发达国家或WHO GMP认证，带动药品质量管理与国际接轨3。通过研究2012年1月发布的国家药品安全“十二五”规划（232、011年 - 2015年）总体目标，此规划强调了仿制药质量提升的重要性和必要性，药品标准和质量要与国际接轨，也迫使中国仿制药生产商要认真提升药品质量，因此开展WHO预认证等国际认证，可促进其接触国际管理理念，有助于企业提升管理水平，改善产品质量。药品是特殊商品，经验教训证明，只有扎扎实实地提升药品质量，是在制药行业立于不败之地的根基，因此中国制药企业按照国家 “十二五”的指导精神，推动开展WHO PQ项目，积极完善质量管理水平，提升药品质量，加快与国际标准接轨，是国家政策之导向，也是提高自身实力的必经之路。3.2 WHO PQ政策分析3.2.1 WHO为企业提供免费培训和指导因其WHO PQ的33、目标性，WHO PQ可为生产企业和QC实验室提供针对性的技术支持，帮助企业掌握其要求，通常会由参与WHO PQ文件审核或现场审计且可开展国家级别审计和培训的专家进行指导。这些指导是为了解决特定的技术问题，包括GMP、GCP或GLP符合性，及注册指南等方面内容。2006年 - 2009年，由WHO PQ项目支持或组织的培训情况，由最初的4次增加到2008年15次，2009年17次。2010年WHO PQ项目组继续针对生产商的要求，开展培训和技术指导，在4个国家（阿根廷、中国、印度和印度尼西亚）共组织22次技术支持。WHO PQ项目组织或与其他组织合作支持了23次培训课程，为生产企业和国家药监局及34、QC实验室开展了常规或特定技术问题，以及PQ项目要求和服务项目的介绍或更新等培训16。这些专业、有针对性而且免费的培训和指导，对预期参与WHO PQ项目的生产企业是大有裨益的。生产商可在文件递交前，或在递交文件的任何阶段申请与WHO PQ审核员召开会议，如WHO PQ认为必要的时候，现场审计官员也会参与。会议召开的初始目的是为生产商解决或澄清其他方式不能解决的技术问题，可包括常规PQ程序等相关问题，也包括制药质量或有效性（特别是生物等效性）等特定问题。因而在参与WHO PQ期间，企业可接收到很多免费培训和指导，不仅可掌握WHO PQ的技术要求，还可以提升公司质量管理体系，增强企业国际标准管理意35、识。3.2.2 WHO PQ与其他国家药监局关于简化注册的政策2012年5月，WHO公布了WHO药品预认证项目和各国药监局关于通过WHO PQ药品资料审核和加快注册的合作程序草案17。2012年9月WHO PQ项目组在哥本哈根召开了第三届生产商大会，公布了关于WHO PQ加快药品注册的程序及WHO PQ项目和各国药监局间的合作程序。这种合作程序的出现是因为之前尽管通过WHO PQ的药品已根据WHO/国际标准进行了审核和审计，但在接收方国家仍需注册。这样减慢了注册进程，影响了病人获得治疗用药的及时性。从此点出发，拉近WHO、各国药监局和生产商的合作可简化药品的注册程序。基于2011年1月WHO 36、PQ审核培训对19个国家的调查，包括埃塞俄比亚、加纳、肯尼亚、古巴、泰国、乌干达、白俄罗斯等，15个国家认为CTD模板的文件是必需的或可接受的，15个国家药监局要求制剂生产商的GMP标准等同于WHO或PIC/S GMP，11个国家药监局对于已通过WHO PQ的药品和其他药品的注册进程是不同的。基于以上调查确定了简化注册程序的原则。此合作程序的原则为：1) 生产商和各国药监局互利双方自愿参加该程序。2) 征求参加预认证生产商的意见，将完整的PQ文件审核、现场审计结果和建议与目标注册国家药监局共享，便于该国家药监局做出决定（注册、变更、取消）。这只适用于列于PQ项目的药品。3) 不干扰各国法规和药37、政费用，不干扰结论的决定。4) 参与PQ的生产商、目标注册国家药监局和WHO PQ要克服保密性问题进行合作，确保信息流动和药品识别。原则上各国注册文件同WHO PQ项目相同。5) 每个参与的国家药监局承诺在获得完整WHO PQ项目审核和审计结果起90天做注册决定，并有权利做出与WHO PQ项目不同的决定，但需通知WHO PQ项目组其决定，并澄清原因。依据以上原则，确定合作流程主要为三部：达成一致意见 注册阶段 注册后期1) 达成一致意见阶段预期参加合作的国家药监局需同意参与该程序，并指定关键人员。WHO PQ项目在网站上公布自愿参加该合作流程的国家药监局清单，并对其关键人员开通受限制的网站数据38、。2) 注册阶段生产商递交产品文件给参与该合作程序的国家药监局，并通知该药监局同意遵循该合作程序。生产商通知WHO PQ项目组已递交申请给该国药监局，并表示同意共享信息。参与的国家药监局确认其参与此特定产品的加快注册的合作程序。WHO PQ项目组向参与的国家药监局共享文件审核和现场审计结果。该国药监局审查WHO PQ项目组的审核结果，在90天内做出本国的注册决定，并通知WHO PQ项目组。3) 注册后期有变更发生时，WHO PQ项目组需通知相关国药监局重要变更信息，该国药监局需通知WHO PQ项目组与WHO PQ不一致的变更和决定。有产品收回或取消时，WHO PQ应通知相关国药监局，而该国药监39、局也应通知WHO PQ该国的取消注册决定。目前10个国家和2个PQ药品拥有者有兴趣参与该合作程序。这是对所有利益相关者共赢的结果。1) 对于目标注册国家药监局，可有以下好处：- 可获得WHO PQ文件审核和现场审计结果来支持该国注册决定。- 有机会向WHO PQ审核员和审计员学习。- 节省内部资源。- 证明药监局工作效率。- 有信心确保该国注册的药品与WHO PQ清单中药品有相同质量。- 简易的注册后维护。2) 对于WHO来说： - 通过WHO PQ项目药品可快速应用到患者身上。- 可从其他国家药监局收到WHO PQ结果的反馈。3) 对于采购方来说：- 可快速开始采购通过WHO PQ药品，从而40、确保亟需药品广泛的可获得性。- 有信心采购到WHO PQ质量相同的药品。4) 对生产商来说：- WHO PQ和各国目标注册国家使用统一的数据。- 便于与国家药监局在审核和审计上的沟通。- 加快注册进程，而且对注册是否成功有更强的预见性。综合以上信息，该合作程序对于生产列于WHO EOI内药品的企业，简化了多国注册程序，减少了整理资料的时间和资源，方便信息沟通和交流，缩短了注册审评时间，加快了药品进入市场的步伐，对企业国外市场拓展无疑是十分有利的。3.3 法规政策综合分析世界经济全球化不可逆转，各国资源在全球范围内更大程度地自由流动，国际化之路是企业的必然选择，制药企业开展国际认证符合各国药政管41、理日趋严格的发展规律。鉴于中国制药行业在世界范围内综合竞争力不够，对以化学制剂为主的中国制药企业来说，响应国家医药工业“十二五”发展规划，当前的市场策略应建立在稳定市场、保证降低成本前提下，开发中高端市场。WHO PQ项目涵盖的品种用于世界高负担率的疾病，市场基本稳定，且WHO PQ项目本身可为企业提供培训和技术指导，有利于企业快速提高自身实力，达到国际标准GMP水平。因此选择参与WHO PQ是企业的最优选择之一。除此之外，鉴于WHO在世界范围的影响力，新合作注册政策的出现，可拉近各国国家药监局与WHO PQ项目的合作，加强信息互享，亦可节省大量注册时间，从而实现用一份注册文件在WHO及各相关42、国家同时注册。因此参与WHO PQ认证顺应中国制药行业的发展趋势，也受WHO的各种政策支持。第4章 市场调查与竞争能力研究 4.1注射用头孢曲松简介只有包括 在WHO公布的兴趣意向书（EOI）中的产品，才可以参与WHO预认证。WHO2010年第10版艾滋病感染和相关疾病治疗EOI邀请书说明了收录在该版的药品均已经WHO抗艾滋病部门确认对艾滋病感染病人治疗是至关重要的，其中注射用头孢曲松列于其抗菌素制剂中，因此本文选择注射用头孢曲松。 它是第三代头孢抗生素的代表药物,可用作多种药物的替代药物。1997年被列入WHO基本药物清单，2005年1g规格列入清单中，为抗艾滋病的条件感染用药，亦列于UNI43、CEF基本药物清单中，被推荐为禁用氯霉素的孕妇和哺乳期妇女以及2月龄至1周岁儿童的一线用药。适应症：用于敏感菌导致的严重感染，包括败血症、肺炎、脑膜炎、骨髓炎、脓毒性关节炎、流感嗜血杆菌感染、手术预防、流行性脑脊髓膜炎、志贺氏细菌性痢疾、侵入性沙门氏菌感染、心内膜炎、淋球菌性结膜炎、淋病和莱姆病等18。 2012年联合国儿童基金会拯救妇女儿童生命亟需的首选药物名单19中，注射用头孢曲松据以下原则被选为肺炎、新生儿败血症的首选药物：(1)全球疾病负担；(2)证据表明防止或治疗性病以及降低遗传性、新生儿和儿童死亡率和发病率的有效性和安全性。4.2竞争情况分析由表4-1中可知只有2家企业共计4个申请44、通过WHO药品预认证。鉴于药品入选EOI的原则之一为世界负担严重疾病的治疗用药，其质量安全性和有效性基本证实。表4-1 注射用头孢曲松钠通过WHO PQ清单治疗领域INN剂型和规格申请者生产地址通过PQ时间HIVCeftriaxone粉针500mgAlkem Laboratories LtdAmaliya, Daman (UT), India2009-10-29HIVCeftriaxone粉针1gAlkem Laboratories LtdAmaliya, Daman (UT), India2009-10-29HIVCeftriaxone粉针250mgRocheBasel, Switzerla45、nd2002-05-29HIVCeftriaxone粉针500mgRocheBasel, Switzerland2002-05-294.3 联合国儿童基金会需求分析截至2012年9月份，联合国儿童基金会关于注射用头孢曲松的采购量请见表4-2，注射用头孢曲松处于其基本药物采购顺序中第40位20。表4-2 联合国儿童基金会关于注射用头孢曲松的采购量年份采购金额 （USD）采购量（盒）平均单价（USD/盒）2009年269,61250,9005.302010年415,38275,8285.482011年158,43531,0005.11截至2012年9月503,73487,4005.76备注：此为146、g注射用头孢曲松，包装形式为10支/盒。对四年数据进行作图分析（见图4-1），去除2011年异常数据，联合国儿童基金会对注射用头孢曲松需求量和采购金额逐步上升，单价也处于略增趋势。鉴于WHO PQ收录的品种为全球疾病高负担治疗用药，预测用量将继续保持上升趋势，但同时这些药品大多为基金援助，目标市场为发展中国家，因此预测价格不会上涨太多，建议企业还要优化自身资源，降低产品成本，以保持低成本的竞争优势，保持长期发展的态势。图4-1 注射用头孢曲松联合国儿童基金会09年-12年9月需求趋势图4.4 其他国家地区需求分析通过分析2012年注射用头孢曲松的中国出口海关数据，按销售额进行统计，亚洲和非洲分47、别位于第一、二位，说明这两个大洲是该产品的主要销售区域。亚洲市场以私人市场为主，而非洲由于国家发展情况，一直以来大多药品依赖进口，预示着非洲医药市场潜力巨大。2012年出口的主要非洲国家包括：尼日利亚、埃塞俄比亚、坦桑尼亚等。探究非本国药品进入非洲的三条主要途径：一是国际组织采购，由联合国基金会、国际红十字会、WHO、UNICEF等国际组织获得某基金支持后免费向非洲地区援助药品，主要是针对艾滋病、疟疾等的治疗用药；二是国际组织将部分全球资金和募捐款拨到各国家机构，由国家公立医院进行采购。现在国际组织均参照WHO 发布的各疾病推荐用药及推荐的供应商采购目录；三是私营市场4。因此加强与国际组织的合48、作是开发该市场的主要渠道。在WHO官方网站获得印度、肯尼亚、埃塞俄比亚、加纳、尼日利亚、巴基斯坦6个国家的基本药物目录21-26，以及中国2013年最新发布的基本药物目录5，均将注射用头孢曲松列于其中，因此该品种通过以上三种渠道参与国际组织采购、各国政府采购和私营市场业务开发。2012年海关数据显示，注射用曲松在尼日利亚的销售额是非洲国家中最大的，因此本文以该国为例进行其医疗发展概况及市场需求分析预测。尼日利亚人口约1.3亿，但由于其国内基础设施落后及科研水平不高，国内药品生产能力严重不足，因此几乎所有药品需要从国外进口，潜在医药市场巨大。该国处方药容量每年约达12亿美元， 5岁以下的幼儿、孕49、妇和成人死亡率都高于南部非洲国家的平均值；据世界卫生组织公布的数字，尼日利亚医疗卫生体系综合指数位在世界卫生组织191个成员国中占第187位，艾滋病是几大主要流行疾病之一；该国今后急需的药品包括抗生素，且主要是第三代头孢菌素。国内外贸出口的主要企业也表示，非洲大多国家已开始从青霉素类制剂向头孢制剂转变，综上分析，注射用头孢曲松的潜在市场巨大6。第5章WHO PQ技术可行性研究 5.1 WHO PQ法规要求 5.1.1 WHO PQ机制概述WHO预认证项目开始于2001年，是由WHO代表联合国组织并领导的对药品及药品生产商合规性的认证服务，由WHO基本药物及药政部的分支机构 - 药品质量安全评价50、部（quality assurance and safety of medicines, QSM）负责组织实施。图5-1 WHO药品预认证组织结构图备注：图5-1来源于2009年12月Dr. AJ van Zyl关于WHO PQ的幻灯片介绍。从图5-1组织结构来看，WHO PQ主要包括产品文件审核和现场审计两大部分。1) 文件审核小组通常有至少4名审核员，包括：- 哥本哈根审核员- 各国药监局专家2) 现场审计小组通常包括：- WHO代表（有资质的GMP审计官） - 高端检查组的审计官 - 生产方国家审计官会被邀请作为观察员 - 潜在目标国家的审计官作为观察员WHO预认证工作流程图请见下图5-51、2.图5-2 WHO药品预认证工作流程图备注：图5-2来源于2009年12月Dr. AJ van Zyl关于WHO PQ的幻灯片介绍。具体WHO PQ程序主要包括5步27：1) WHO公布EOI邀请和企业回应EOI首先WHO在网站上发布EOI (Express of Interest)，其是WHO网站公布的邀请企业参与该认证的邀请书，包括针对某种疾病的可申报WHO预认证 的具体药品清单，并说明生产商如何申请等。EOI邀请书中列出的品种是由WHO相应的疾病管理司 根据有效治疗该疾病的实际经验选取，再由相关的疾病专家委员会 讨论后确定的，其都来自WHO 基本药物目录或WHO疾病治疗指南的推荐清单。52、只有列入EOI的产品才能参与WHO PQ程序。任何希望参与的制药企业应提交书面材料回应EOI，表明其对收录于现行EOI内的某药品参与WHO预认证的兴趣。2) 文件准备和递交生产商回复EOI的同时，要准备和递交整套全面的数据，用来支持选定EOI中产品的质量、安全性和有效性，其中包括：l 关于生产中使用的所有成分的纯度数据；l 关于药物成品的数据（如处方、生产过程、稳定性等CMC信息）；l 生物等效性试验结果（在健康志愿者上进行），除非被豁免；l 工厂主文件（SITE MASTER FILE）。3) 初步筛查和正式审核文件首先初步筛查所递交文件的完整性，不完整的文件会被退回，并要求在规定时间内补充53、完毕。如初筛符合要求，则会书面通知制药企业已接收该文件，并给一个文件参考号(Reference number），且由具备资质和经验的文件审核员继续审核产品数据和信息。对产品信息的评估应按照时间表进行，并出具正式的审核报告，包括建议接受或拒收的结论。生产商应尽快针对缺陷项进行回复，并补充额外数据和信息。4) 现场审计现场审计前，审计官通常审核生产企业或合同研究组织递交的工厂主文件。审计小组需要核实制剂及其活性药物成分生产地点WHO GMP的符合性（与中国新版GMP对比请见第五章5.3.4），及注册资料核实等。如需要额外的信息或整改报告，生产商或合同研究组织应回复提交相应的资料。5) 决定若产品符54、合规定要求，并且有关生产地点和合同研究组织符合WHO标准，则其将被列入通过WHO预认证的药品清单。该清单在WHO网站公布，包括产品名称、规格及生产地址等信息。通过WHO预认证的时间取决于提交的数据完整性及产品的质量，如果数据不完整，花费的预认证时间会较长。对于已列入WHO PQ药品清单的产品，生产商有责任持续更新产品生产和控制的相关信息，以便确保产品始终符合WHO的标准和要求。同时，WHO PQ还对通过资格预审的产品在规格、生产工艺和质量控制方面的任何改变（称为“变更”）进行评估，及对通过WHO PQ产品样品进行随机质量控制检测。通常GMP复审至少3年一次，WHO PQ项目组要求至少生产商每555、年递交更新数据和信息，以便核实符合现行预认证标准和要求。5.1.2 认证法规概述WHO预认证方式包括经FDA审核批准、通过PEPFAR获FDA临时批准、EU58条款被批准、HC（加拿大卫生部）审核批准、WHO PQ评审模式，结合中国目前药企特点，注射用头孢曲松采用WHO PQ仿制药评审模式。自2011年3月1日起，新文件必须包括完整的QIS/QOS模板文件；自2011年9月1日起，新产品文件（PD）必须使用CTD格式进行递交。2009年WHO第953号技术报告附件4中规定了API认证程序，意味着API企业可不依附制剂申请，选择通过API PQ途径开展WHO预认证；制剂企业也可选择通过WHO P56、Q的API供应商，则在制剂申报中，也可省略原料药的部分信息。具体相关指南文件由WHO公布，包括以下：1) CTD格式产品文件准备2) WHO PQ仿制药产品文件递交指南：质量部分3) 产品文件-质量综述模板（QOS-PD）和质量信息总结（QIS）模板4) WHO工厂主文件起草指南-2011年，TRS961，附录145) 生物等效性试验指南6) 稳定性试验要求5.1.3 WHO PQ要求对于仿制药来说，共包括以下几方面的评估：l 质量性：原料和制剂产品信息（API详细信息、质量标准、稳定性数据、处方、生产工艺、包装过程、贴签等）。l 与对照药的可交换性（有效性和安全性）：生物等效性报告，证明与对57、照药可替换的临床试验或豁免。l 生产企业和CRO的现场审计。l 通过认证后如仍需日常监测的，需要对实验室分析评估。据WHO PQ推荐HIV/AIDS和相关疾病治疗用药的对照药，注射用头孢曲松应选用Roche的Rocephin28。结合注射用头孢曲松的具体情况，可豁免生物等效性试验及CRO审计，且该药品已上市使用多年，安全性已有资料证明，通过认证后不需日常监测，因此综上分析，该品种的WHO PQ主要为质量性、生产企业现场审计两部分。需递交SMF(SITE MASTER FILE)和PD(PRODUCT DOSSIER)，及供检测的样品。该药品将列于通过WHO PQ清单中，如有变更，应按照WHO指58、南进行处理。5.2 中国化学制剂注册法规要求5.2.1 中国化学制剂注册法规概述中国以法律的形式规定了药品研制、生产、经营和使用各环节的要求，其详细规定收录在2008版药品管理法。2007年10月1日新版药品注册管理办法实行，其适用于中国境内申请者申请药品生产和进口，注册检验和监督管理等，其中药品注册实行分级管理，化药共包括新药注册、仿制药申请等共六类；本文讨论的是化学仿制药注册申请，是指对国家药监局已批准上市的且已有中国国家标准的药品的注册申请7。 图5-3 中国仿制药注册申请程序备注：该图来源于中国药监局发布的规定。分析中国仿制药申请注册程序（见图5-3），拿到药品批准文号只完成一半工作，59、不代表该产品已可批准上市，而必须据中华人民共和国药品管理法实施条例第六条进行GMP认证，申请并通过认证，拿到GMP证书，药品才被批准允许上市销售。5.2.2 中国化学制剂注册文件药品注册管理办法中规定药品注册申请人有义务证明药品的安全性、有效性和质量性。注射用头孢曲松属于化学仿制药注册申请的第六类，药品注册管理办法规定化药注册申报资料，包括综述资料(1-6号)、药学研究资料(7-15号)、药理毒理研究资料综述(16号)和临床试验资料(28-30号)。国食药监注【2010】387号文件写到：药品注册管理办法附件2化药分类3、4、5和6的注册申请的药学部分资料，可参照印发的CTD格式整理提交8-960、。技术审批部门将对提交CTD格式申报资料的注册申请单独按序进行审评。这是因为我国药品研发主要以仿制药为主，药学研究相对成熟和系统化。5.3 WHO PQ认证要求与中国化学制剂注册法规要求对比分析从申请程序（图5-2和图5-3）可看出，两者均有相对完善严格的管理制度。但也有所不同，WHO PQ限制了只有列在EOI清单中的产品才可以参与该项目；两者都要求获得一个注册号（WHO PQ称为REFERENCE NO.，中国称之为药品批准文号），但只要获得WHO的REFERENCE NO.，就意味着药品相关的审核和审计均已完成，已处于最终批准的状态。而中国药企获得药品批准文号，只完成了一半工作，之后必须申61、请GMP认证，拿到GMP证书后，才是最终批准的状态。在现场审计方面，WHO药品预认证项目涵盖范围广，不仅关注制剂生产地址，而且关注原料药生产地址的GMP符合性情况，以及CRO的GLP符合性情况，原料药生产商可和制剂生产商一起接受WHO审计；而中国制剂和原料药是独立的注册申请，制剂生产企业递交注册申请前，原料药必须已获得中国批准文号和GMP证书。中国采取省药监局和国家药监局分级审评，相比之下，WHO药品预认证项目较为简单，主要涉及药品文件审核小组和现场审计小组，注册程序相对简单。下面主要通过两者申报具体要求的分析，来对比两者的关注点差异。5.3.1 需提交的文件资料中国药品注册和WHO药品预认证62、项目所需的文件资料基本一致，主要是证明安全性、有效性和质量性的产品资料和工厂资料。产品资料都需初次提交文件时递交，两者的关注点基本相同。对于工厂资料，由于中国药品注册分为批准文号的获得和现场GMP审计两阶段，认证申报资料（相当于WHO药品预认证的SMF工厂主文件）在申请GMP审计时提交，而WHO SMF则需和产品资料初次提交文件时一并提交。其次，如表5-1中，QIS也是PQ的特定要求，其不属于CTD的一部分，是QOS-PD的浓缩版，最终的QIS体现所批准的申报资料质量信息10。下表4-2给出了QOS-PD与QIS内容差别。QIS是GMP检查的信息依据（生产地点、验证方案、承诺），应以WORD文63、档形式提交，每次提交补充资料时，应提交修订的QIS版本及修订历史记录。表5-1 中国化学制剂注册资料和WHO药品预认证项目资料对比提交资料名称中国仿制药注册申报WHO PQ项目现场审计所需资料GMP认证申报资料SMF综述资料1. 药品名称。2. 证明性文件，包括营业执照、药品生产许可证及变更记录页等。3. 立题目的与依据。4. 对主要研究结果的总结及评价。5. 药品说明书、起草说明及相关参考文献。6. 包装、标签设计样稿。CTD模块1：管理信息及药品说明书1.0 递交函 (COVER LETTER)1.1 内容目录1.2 申请相关的信息：-1.2.1 依据的EOI-1.2.2 生产许可证及药品64、注册证，或WHO格式的药品证明书CPP-1.2.3 欧洲药典适用性证书（CEP）-1.2.4 API MF授权书-1.2.5 GMP证书-1.2.6 生物等效性豁免申请1.3 药品说明书-格式要求参照WHO公开评审报告(WHOPAR)-1.3.1 药品说明书（SmPC）-供医务人员使用-1.3.2 药品使用说明-患者使用-1.3.3 标签、内外包装1.4 PQ要求摘要-1.4.1 生物等效性信息概述(BTIF)-1.4.2 关键质量信息摘要（QIS）1.5 样品药学研究资料CTD格式文件编写CTD格式文件编写药理毒理研究资料药理毒理研究资料综述CTD格式文件编写临床试验资料国内外有关该品种的临65、床试验资料综述CTD格式文件编写表5-2 QOS-PD和QIS内容对比QOS-PD内容要求QIS内容要求原料部分2.3.S.1 基本信息2.3.S.2 生产2.3.S.2 生产2.3.S.3 特性鉴定2.3.S.4 质量控制2.3.S.4 质量控制2.3.S.5 对照品2.3.S.6 包装材料2.3.S.6 包装材料2.3.S.7 稳定性2.3.S.7 稳定性制剂部分2.3.P.1 产品描述及产品组成2.3.P.1 产品描述及产品组成2.3.P.2 产品开发2.3.P.2 产品开发2.3.P.3 生产2.3.P.3 生产2.3.P.4 辅料的控制2.3.P.5 制剂的质量控制2.3.P.5 制66、剂的质量控制2.3.P.6 对照品2.3.P.7 包装密封系统2.3.P.7 包装密封系统2.3.P.8 稳定性2.3.P.8 稳定性5.3.2 中国GMP认证申报资料与WHO PQ的SMF对比通过表4-3中国GMP认证申报资料和WHO PQ的SMF29的内容对比，可看出两者章节结构相同，主要包括总体情况、质量管理体系、人员、厂房设施和设备、文件、生产、质量控制、发运、投诉和召回及自检共九大部分，各部分主要关注点也基本相同。关于企业的总体情况，WHO SMF要求提供该厂区近5年来GMP检查历史，而中国GMP认证申报资料要求了此次生产线自上次认证后的主要变更总结；供应商和承包商管理部分，WHO 67、SMF不仅要求关键供应商确认程序和承包商清单，而且要求生产的产品符合TSE指南所采取的措施，产品涉嫌假药采取的措施，以及承包商双方的职责，比起中国GMP认证申报资料要求涉及信息更全面详细；成品放行程序信息，WHO SMF要求更多关于质量受权人的资历要求、作用及转授权的信息；人员信息方面，中国认证申报资料也要求关键人员及主要技术人员的数量及资历，而WHO SMF未要求；发运部分，WHO SMF增加了确认每个客户/接收方合法收到药品的系统描述，以及防止产品进入非法渠道的措施。综上分析，WHO SMF和中国GMP认证申报资料涵盖内容类似，此外也需注意补充WHO SMF特殊要求的信息。表5-3 中国G68、MP认证申报资料和WHO PQ项目的SMF对比中国GMP认证申报资料WHO PQ项目的SMF1. 申请报告递交函和EOI邀请书2. 企业的总体情况- 企业信息- 企业的药品生产情况- 本次药品GMP证书申请的范围- 上次药品GMP认证以来的主要变更情况1. 生产企业的总体信息1.1 生产企业的联系信息1.2 该场地经批准的药品生产活动包括生产许可证，生产、进口、出口、销售和其他经批准的活动简介；最近5年内GMP审计清单，包括日期及检查机构，应附上现有GMP证书。1.3 该场地上进行的其他生产活动3. 企业的质量管理体系2. 质量管理3.1 企业质量管理体系的描述，包括管理职责和管理要素2.1 69、生产企业质量管理体系，包括体系简介、管理职责和通过认证的信息3.2 成品放行程序包括放行程序的总体描述以及负责放行人员的基本情况（资历）等2.2 成品放行程序- 负责批审核和放行质量受权人的资历要求（教育和工作经历）；- 批审核和放行程序的总体描述；- 质量受权人的作用；- 质量受权人向下转授权的安排情况；- 是否应用过程分析技术和或实时放行或参数放行的声明。续表5-3 中国GMP认证申报资料和WHO PQ项目的SMF对比中国GMP认证申报资料WHO PQ项目的SMF3.3 供应商管理及委托生产、委托检验的情况- 概述供应商管理要求，以及在评估、考核中使用到的质量风险管理方法；- 简述委托生产70、的情况；- 简述委托检验的情况。2.3 供应商和承包商的管理- 供应链和外部审计规程的简要总结；- 承包商，API和其他关键物料供应商的确认体系简介；- 确保生产的药品符合TSE指南所采取的措施；- 成品、散装产品、API或辅料怀疑为假药时采取的措施；- 生产和检验方面相关的外部科学、分析或其他技术支持；- 承包生产商和实验室的清单，包括地址和联系信息，外包活动的供应流程图；- 接收方和外包方双方责任概述。3.4 企业的质量风险管理措施包括管理方针、活动范围和重点2.4 质量风险管理- 生产企业使用的质量风险管理简介；- 质量风险管理的范围和重点。3.5 年度产品质量回顾分析2.5 年度产品质71、量回顾4. 人员3. 人员4.1 公司组织结构图，及质量保证、生产和质量控制部门各自的组织结构图- 公司组织结构图4.2 关键人员及主要技术人员的数量及资历4.3 质量保证、生产、质量控制、储存和发运等各部门的员工数目质量管理、生产、质量控制、储存和发运的员工数目续表5-3 中国GMP认证申报资料和WHO PQ项目的SMF对比中国GMP认证申报资料WHO PQ项目的SMF5. 厂房、设施和设备4. 厂房和设备5.1 厂房简要描述建筑物信息，厂区总平面布局图、生产区的平面布局图和流向图，标注出房间的洁净级别、压差控制。仓库、储存区的简要描述4.1 厂房- 厂区简单描述：面积大小和建筑物清单；- 72、生产区的简单描述标明规模；- 标明房间洁净级别和压差的生产区平面图和流程图；- 仓库和储存区的平面图。5.1.1 空调净化系统的简要描述4.1.1 空调净化系统的简要描述5.1.2 水系统的简要描述4.1.2 水系统的简要描述5.1.3 其他公用设施的简要描述4.1.3 其他公用设施的简要描述5.2 设备4.2 设备5.2.1列出生产和检验用主要仪器和设备4.2.1 主要生产和控制实验室的设备清单5.2.2清洁和消毒4.2.2 清洁和消毒5.2.3与药品生产质量相关的关键计算机化系统4.2.3 GMP相关的关键计算机化系统6. 文件5. 文件7. 生产6. 生产7.1 生产的产品情况，所生产的73、产品情况综述，本次药品GMP证书品种的工艺流程图6.1 产品类型，包括人用药、兽用药及试验药品的剂型，处理的有毒有害物质，在专用设施或阶段化生产的药品类型7.2 工艺验证6.2 工艺验证7.3 物料管理和仓储，包括原物料、包装材料、半成品、成品的处理，如取样、待检、放行和储存；不合格物料和产品的处理6.3 物料管理和仓储包括原物料、包装材料、半成品、成品的处理，如取样、待检、放行和储存；不合格物料和产品的处理8. 质量控制7. 质量控制续表5-3 中国GMP认证申报资料和WHO PQ项目的SMF对比中国GMP认证申报资料WHO PQ项目的SMF9. 发运、投诉和召回8. 发运、投诉、产品缺陷和74、召回9.1 发运简要描述产品在运输中所需的控制，如温湿度；确保产品可追踪性的方法8.1 发运- 公司类型（批发商持有者、生产许可证持有者等）；- 确认每个客户/接收方合法收到药品的系统描述；- 确保运输中恰当的环境条件控制系统描述，如温湿度；- 产品可追踪性的方法安排；- 防止产品进入非法渠道的措施。9.2 投诉和召回简要描述处理投诉和召回的程序8.2 投诉、产品缺陷和召回简要描述处理投诉和召回的程序10. 自检简要描述自检系统，重点说明计划检查中的区域选择标准，自检的实施和整改情况9. 自检简要描述自检系统，重点说明计划检查中的区域选择标准，自检的实施和整改情况5.3.3 产品文件内容对比275、010年9月，据国家药监局发布的通知，注册化学仿制药的药学部分资料可参照化学药品CTD格式申报资料撰写要求9。WHO药品预认证项目要求自2011年3月1日起，新文件必须包括完整的QIS/QOS模板文件，自2011年9月1日起，新产品文件（PD）必须使用CTD格式进行递交。模块2质量部分摘要（QOS-PD）由申请人依据模块3质量部分的内容填写，不应包括模块3中没有提到的内容。QOS-PD是在CTD QOS基础上改进满足了WHO的使用要求，增加了用于摘录色谱分析方法及验证数据的标准格式等。作为申报资料的一部分，它是质量审评报告的基础，文件审核员会按照所提交的申报资料核对所填写内容，并列明其发现的问76、题及结论，生成最终的审评报告。通过表5-4对主体模块3制剂部分CTD的对比，两者编号有差别，但涵盖内容基本一致，WHO对辅料的控制更严格，且对过量和微生物学特性单独列出，控制更细致。且P.7包装密封系统也未在中国化学药品CTD格式中单独列出，因此在中国CTD格式的准备基础上，需特别关注这些部分。表5-4 中国化学药品CTD与WHO药品预认证项目制剂部分CTD格式对比中国化学药品CTD格式 WHO药品预认证项目制剂部分CTD3.2.P.1 剂型及产品组成3.2.P.1 产品描述及产品组成3.2.P.2 产品开发3.2.P.2 产品开发 3.2.P.2.1 处方组成 3.2.P.2.1 处方组成377、.2.P.2.1.1 原料药3.2.P.2.1.1 原料药 3.2.P.2.1.2 辅料 3.2.P.2.1.2 辅料3.2.P.2.2 制剂3.2.P.2.2 制剂 3.2.P.2.2.1 处方开发过程 3.2.P.2.2.1 处方开发过程3.2.P.2.2.2 过量3.2.P.2.2.3 理化和生物学特性3.2.P.2.2.2 制剂相关特性3.2.P.2.3 生产工艺的开发3.2.P.2.3 生产工艺的开发 3.2.P.2.4 包装材料/容器 3.2.P.2.4 包装材料/容器 3.2.P.2.5 相容性3.2.P.2.6 相容性3.2.P.2.5 微生物属性3.2.P.3 生产3.2.P78、.3 生产3.2.P.3.1 生产商3.2.P.3.1 生产商3.2.P.3.2 批处方3.2.P.3.2 批处方3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制 3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制3.2.P.3.5工艺验证和或评估3.2.P.3.5 工艺验证和或评估3.2.P.4 原辅料的控制3.2.P.4 辅料的控制3.2.P.5 制剂的质量控制3.2.P.5 制剂的质量控制3.2.P.5.1 质量标准3.2.P.5.1 质量标准3.2.P.5.2 分析方法3.2.P.5.2 分析方法续表5-4 中国化学药品CT79、D与WHO药品预认证项目制剂部分CTD格式对比中国化学药品CTD格式 WHO药品预认证项目制剂部分CTD3.2.P.5.3 分析方法的验证3.2.P.5.3 分析方法的验证3.2.P.5.4 批检验报告3.2.P.5.4 批分析3.2.P.5.5 杂质分析3.2.P.5.5 杂质分析3.2.P.5.6 质量标准制定依据3.2.P.5.6 质量标准制定依据3.2.P.6 对照品3.2.P.6 对照品3.2.P.7 容器密封系统3.2.P.7 稳定性3.2.P.8 稳定性3.2.P.7.1 稳定性总结3.2.P.8.1 稳定性总结及结论3.2.P.7.2 上市后的稳定性研究方案及承诺3.2.P.880、.2 批准后的稳定性方案和承诺3.2.P.7.3 稳定性数据3.2.P.8.3 稳定性数据需注意的是，目前WHO减少了用于确定有效期的稳定性试验的批次数量，以前要求至少3批中试规模产品，减少后可选择2批中试规模的批次产品，或对于非复杂制剂(uncomplicated FPP:一般指速释固体制剂及非无菌溶液)，可选择1批中试规模+1批更小规模批次的产品。本论文选择的注射用头孢曲松产品，属于无菌注射用药品，可选择提供2批中试规模批次的稳定性数据。2011年9月后，WHO调查了HIV/AIDS、结核、疟疾等疾病用药的主要地区气候条件，为确保药品效期内质量，规定WHO预认证的产品需要确定在气候IVb区81、的有效期，因此要求提供气候IVb区30/75%条件，加速40/75%至少6个月的数据30。如提供其他气候区条件的稳定性数据，需进行合理性说明。上市多年的仿制药(established generics)，可采用产品质量回顾（Product quality review, PQR）代替生产过程的验证及某些研发数据，例如-P.2.2.1 处方研发，-P.2.3 生产工艺的研发，-P.3.5 生产过程的验证。这里提及的上市多年的仿制药定义为：仿制药已上市销售至少5年，并且在过去一年至少生产了10批产品，或若过去一年生产少于10批，应满足过去3年内生产不低于25批的要求。产品质量回顾的要求请见表5-582、。表5-5 WHO PQ关于产品质量回顾的要求序号WHO PQ关于产品质量回顾的要求1对制剂生产使用的起始和初级包装材料进行回顾，尤其是有新供应来源的；2列表回顾质量控制和过程控制结果，以及对这些结果进行统计分析；3对所有不符合既定标准的批次回顾；4对所有关键偏差或不符合项进行回顾并调查；5对所有工艺或分析方法的变更回顾；6对稳定性监测的数据进行回顾；7对所有质量相关的退货、投诉和召回进行回顾；8回顾制定的整改措施是否足够；9包含经验证的分析和生产规程清单，包括再验证日期。由于注射用头孢曲松品种特点，国内大多数企业生产历史可以满足上市多年仿制药的定义，因此完全可以用产品质量回顾来代替某些研发数83、据，简化了产品文件的准备难度。5.3.4 原料药文件信息的准备和提交中国化学仿制药制剂注册和原料药注册是独立的，在提交制剂注册申请前，原料药已获得中国药品批准文号和GMP证书。而对于WHO PQ，原料药文件信息的准备和提交可有四种选择，分别为：选择1：提交WHO API预认证确认文件；选择2：提交API CEP证书；选择3：申请API MF程序；选择4：产品文件（PD）内提供完整API信息。每种方式对原料药生产商的要求以及制剂生产商需提供文件请见表5-6。通过对比这四种方式，查阅通过WHO PQ的API清单，目前无头孢曲松原料厂商通过WHO API预认证，因此不能选择第一种方式。由于原料药生产84、商不愿意对外透露生产过程等保密信息，如原料药为非制剂厂家自己生产，制剂企业自行准备完整的API部分文件不现实，因此这种方式只适合于同时生产制剂与原料的公司。中国是原料药生产大国，近年来很多企业已开始准备DMF文件开展FDA或EDQM认证，因此选择有DMF基础的API厂商，配合制剂厂商一起提交相关产品文件，或选择已取得CEP证书的API厂商，都是可以的。企业应根据自身的资源选择恰当的方式提交API部分的文件。表5-6 四种API信息提供方式选择方式API生产商需满足的条件制剂生产商需提交的文件1：提交WHO API预认证确认文件1. 此API已通过WHO API预认证。此可作为符合WHO质量和G85、MP标准的依据。2. 需提供WHO API预认证确认文件给制剂生产商。-提交WHO API预认证确认文件-准备和提交以下信息及部分QOS：3.2.S.1.3 基本性质3.2.S.2 生产3.2.S.3.1 结构和特征确认3.2.S.4.1 质量标准3.2.S.4.2/3.2.S.4.3 分析方法及验证3.2.S.4.4 批检验3.2.S.5 标准品3.2.S.7 稳定性2：提交API CEP证书1. API生产商取得EDQM签发的CEP证书。2. 应提交CEP证书给制剂生产商。-提交API CEP证书-准备和提交以下信息及部分QOS：3.2.S.1.3 基本性质3.2.S.2 生产3.2.S.86、3.1结构和特征确认3.2.S.4.1 质量标准3.2.S.4.2/3.2.S.4.3 分析方法及验证3.2.S.5 标准品3.2.S.6 包装密封系统3.2.S.7 稳定性3：申请API MF程序1. API厂商提交完整DMF供PQ审核员审核。2. 提交公开DMF给制剂生产商供审核。3. 提供授权书给PQ项目组。-APIMF的公开部分-完整的QOS4：PD提供完整API信息- API厂商要对制剂生产商披露API制备的详细信息。制剂生产商提供完整原料部分信息，准备完整的QOS5.3.5 产品注册标准注射用头孢曲松属于化药第六类-已有国家药品标准的制剂。国家标准是指中国为保证药品质量而制定的质量87、指标、检验方法及生产工艺等技术要求，主要包括中华人民共和国药典（以下简称CP2010）、及其它国家颁布的药品标准7。该品种收录于CP2010，因此国内申报采用CP2010的质量标准和检验方法。而根据WHO PQ仿制药产品文件质量部分的递交指南，WHO药品预认证认可的国际标准包括国际标准（International Pharmacopeia, IP）、欧洲药典标准（European Pharmacopeia, EP）、美国药典标准(The United States Pharmacopeia, USP)、英国药典标准（British Pharmacopeia, BP），但不包括中国药典CP20188、0, 因此需要将该品种中国药典标准与拟选的国际标准进行比对。国际药典（IP）目前未收录注射用头孢曲松，尚处在征求意见阶段拟将该品种的质量标准收录在国际药典。其他国际标准普遍为美国药典和英国药典，中国很多制药企业已开始出口贸易，企业有执行USP和BP的经验，因此，此次WHO药品预认证项目，以英国药典标准为主要依据。下表5-7是对注射用头孢曲松CP2010标准和BP标准的对比分析，其中大多数指标相同，但有关物质和头孢曲松聚合物的CP2010标准严于BP标准，而标示量含量的BP标准限度更严格，因此企业应严格把控生产过程控制及原料来源。表5-7 注射用头孢曲松CP2010和BP2012对比检验项目CP89、2010BP2012性状白色或类白色结晶性粉末；无臭内容物为类白色或微黄色结晶性粉末鉴别1.含量测定项下，供试品溶液的主峰保留时间与对照品溶液保留时间一致。3.呈现钠盐的测试反应(1)。A.本品的红外吸收图谱与头孢曲松钠的标准图谱一致。B.含量测定项下，供试品溶液的主峰保留时间与对照品溶液保留时间一致。C.呈现钠盐的测试反应A。溶液澄清度与颜色1#浊度标准液；9#黄色、黄绿色或橙黄色标准比色液溶液应澄清；颜色不深于Y5或BY5号标准液酸碱度6.0 - 8.06.0 - 8.0续表5-7 注射用头孢曲松CP2010和BP2012对比检验项目CP2010BP2012水分8.0% - 11.0%1190、.0%有关物质单个杂质峰1.0%；总杂质4.0%单个杂质峰1%；总杂质5%头孢曲松聚合物0.8%- 装量差异10%10%不溶性微粒10 m以上的微粒不超过6000粒，含25 m以上的微粒不超过600粒10 m以上的微粒不超过6000粒，含25 m以上的微粒不超过600粒细菌内毒素每1 mg含内毒素的量应小于0.20EU每1 mg含内毒素的量应小于0.8IU无菌符合规定符合规定含量90.0 110.0%92.0 108.0%5.3.6 现场检查据药品注册管理办法规定，省药品监督管理部门应据申请人提交的生产工艺和质量标准等原始资料进行现场核查（仿制药），以及现场取样来确保样品的真实性和代表性7。因91、为药品本身的特殊性，关系人的健康安危，使用无质量保证的药品会导致严重后果，所以在我国GMP是强制的官方认证。中国新版GMP以欧盟GMP为参照体系于2011年3月1日开始执行。WHO PQ项目要求要对生产商、CRO进行符合性审计，结合注射用头孢曲松为化学注射剂药品，可申请生物等效性的豁免，因此现场检查也主要关注WHO GMP的符合性。第一版WHO GMP草案于1967年发布，并采纳全球意见，与PIC/S GMP一致，目前被100多个国家采用，由于关注发展中国家的生产商与检查员，故描述更具体，解释更清晰，更具针对性。通过表5-8中中国新版GMP与WHO GMP对比，可看出两者条款基本涵盖范围相同。92、中国化学仿制药生产商可在中国新版GMP认证的基础上做WHO GMP审计准备。表5-8 中国新版GMP与WHO GMP对比中国新版GMPWHO GMP第一章 总则第一章 质量保证第二章 质量管理第二章 药品生产管理规范第三章 机构与人员第三章 卫生设施与卫生第九章 人员第十章 培训第十一章 人员卫生第四章 厂房与设施第十二章 厂房设施第五章 设备第十三章 设备第六章 物料与产品第十四章 物料第七章 确认与验证第四章 确认与验证第八章 文件管理第十五章 文件体系第九章 生产管理第十六章 生产管理第十章 质量控制与质量保证第五章 投诉第十七章 质量控制第十一章 委托生产与委托检验第七章 委托生产和委93、托检验第十二章 产品发运与召回第六章 产品召回第十三章 自检第八章 自检和质量审计5.4 WHO与PIC/S、ICH合作关系5.4.1 WHO与PIC/S合作关系药品监管公约(Pharmaceutical Inspection Convention, PIC)/药品监管合作计划(Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme, PIC Scheme),是2个并行的国家和卫生组织之间的国际组织，联合简称为PIC/S。它是制药界最早的GMP检查互认协议，其使命是引导制药界的国际间GMP和互认标准，建立检查员体系，并开展培训，加强国际标准的执行和各国检查员94、的交流，以及建立和促进成员间的GMP标准和指南文件的统一，加强成员间的建设性合作。PIC/S的建立体现了GMP的国际化发展趋势。它由最初部分欧洲国家间的互认组织已扩大到27个国家，包括欧洲、亚洲、北美和大洋洲的国家。PIC/S每年组织GMP检查员进行交流，探讨GMP检查的技术标准问题，并将探讨的结果编成推荐的GMP指南。欧盟和WHO也采纳了很多PIC/S指南文件，因此欧盟和WHO的指南文件非常相似；此外，PIC/S也列席参加WHO药物制剂规格专业委员会的会议，协助WHO修订并开发GMP法规与标准11。5.4.2 WHO与ICH合作关系ICH为人用药品注册技术要求国际协调会议，1990年成立，总95、部设在日内瓦，由EU、USA、JAPAN三方的药品注册部门和生产部门组成。WHO是ICH的观察员之一，且积极参与ICH技术会议及全球合作小组与监管机构论坛，WHO药物预认证项目的基本要求和指南文件均采用了ICH指南文件，例如CTD格式和API GMP（ICH Q7）文件等10。鉴于ICH在全球制药行业的影响力和推广使用程度，制药企业参与WHO预认证项目可学习ICH要求，加深国际药品质量管理理念，加快与国际标准的接轨，更对日后参与其他国际注册认证打下坚实的基础。5.5 WHO药品预认证缺陷项分析5.5.1 产品文件缺陷项趋势分析自2007年4月开始按照程序对产品文件进行初步筛查，因此选取了自2096、07年4月至2010年12月对递交的WHO预认证文件缺陷项进行回顾性研究。缺陷项主要包括初步筛查阶段和正式文件审核阶段出现的缺陷项31。这期间共递交245份产品文件，其中178份通过初步筛查进入正式文件审核阶段（占72.7%），84份文件在第一轮时即通过初步筛查（占34.3%），最终52份文件拒绝接收（21.2%）。从此数据可看出，文件如准备不完整不充分，有可能初步筛查阶段就被拒绝，或者需要来回回复缺陷项，这样一来整个审批时间就会延长。初步筛查阶段主要是审核产品质量/有效性/安全性信息的完整度，包括完整的WHO质量/有效性/安全性总结报告（是文件审核员继续审核的基础）。初步筛查时，最低要求产品97、文件包含工艺和分析验证数据、至少中试规模三批6个月的长期和加速数据，以及生物等效性（BE）数据或豁免证明。具体涉及到的缺陷项总结请见表5-9。中国制药企业应仔细研究避免申报过程中出现这些缺陷项，以便顺利通过初步筛查从而进入正式文件审核，加快整个预认证进程。表5-9 初步筛查阶段主要缺陷项一览表序号缺陷项描述1稳定性研究数据涵盖的时间不够2稳定性研究的批次不够3未提交稳定性数据4缺少起初的批次工艺验证数据5未递交方法验证数据6未递交BE或豁免数据7文件未恰当编辑整理（缺少页码等）8未恰当整理或未提交WHO总结报告9产品未收录在WHO发布的EOI中文件审核阶段是产品文件已通过初步筛查阶段进入正式审98、核，WHO文件审核员系统细致得对递交的产品文件等按照WHO标准进行核查。我们重点关注了质量相关的缺陷项，将其归结为10大类，包括API质量标准、制药研发、生产工艺和控制、工艺验证、辅料、制剂质量标准、分析方法和验证、容器密封系统、稳定性数据和产品标签。具体见表5-10。表5-10 文件审核阶段缺陷项一览表序号缺陷项描述具体内容1API质量标准和特征化缺少控制API物化、关键参数，例如，粒度分度（PSD），或杂质缺少控制，递交批用的API分析数据2制药研发缺少API-API或API-辅料相容性，处方和工艺参数的选择和优化信息不完整，溶出对比数据缺失或不完整，确定容器密封系统的信息不全，过量合理性99、证明缺失3生产工艺、控制和工艺验证缺失申报批记录和空白批记录，设备描述不够，未说明工艺参数和终点的确定，无菌工艺不完整，中控项目和其监测频率不理想，中间产品质量标准不合理，缺少生产批工艺验证方案，中间产品取样和检测计划不足于支持暂存时间续表5-10 文件审核阶段缺陷项一览表序号缺陷项描述具体内容4辅料缺少着色剂/调味剂的鉴别试验，未递交检验报告，未提供动物来源辅料无TSE/BSE风险证明5制剂质量标准和分析方法缺少额外的API鉴别试验，溶出度限度不合理，未证明水分含量和跳跃检测微生物限度的合理性6分析方法和验证含量、溶出和有关物质方法的专属性、定量限、重复性和准确度未被充分证明7容器密封系统初100、级容器质量标准中未包括identity testing、直接接触产品的组分应无毒8稳定性数据未对稳定性数据趋势、变化以及超标准的数据进行分析讨论，未将有关物质或溶出等关键项目列入稳定性检测参数9产品标签储存条件声明未反应稳定性结果，说明书中未包含给药剂量，未列出全部辅料清单，未包括产品容器材质和内容物的完整信息这些缺陷项反应了WHO预认证的一些细节要求。通过研究这些缺陷问题，制药企业在准备产品文件时应确保满足了WHO预认证的细节要求，对通过WHO预认证是十分有帮助的。5.5.2 现场审计缺陷项趋势分析NOC（Notices of Concern）是当现场审计结束后有GMP、GCP或GLP符合性101、风险，或对审计报告中列出的缺陷项未按时回复时，由WHO预认证项目发至生产商、承包研究组织或质量控制实验室的通知信。按照WHO的标准，可分为关键不符合项、重要不符合项。关键不符合项：已经生产、或可能导致生产对患者有害的产品的重大风险。重要不符合项是指符合以下任何一条非关键不符合项：l 已经生产或可能生产不符合预认证申请要求的；或l 标明GMP指南有重大偏差；或l 标明对批次放行未进行令人满意的程序；或l QA/QC负责人未履行其职责；或l 多个其他非重大缺陷项，但总体代表了重大不符合。制药生产商应认真准备现场审计，并收到审计缺陷信时，尽快制定整改措施并进行整改，以便使生产现场尽快符合WHO GM102、P标准要求。5.6 技术可行性研究小结通过对比，发现中国化学仿制药注册要求和新版GMP认证标准，均与WHO PQ文件准备和现场审计内容基本一致，在此基础上企业通过WHO PQ在技术方面是可行的。且WHO与PIC/S、ICH等国际组织合作紧密，WHO预认证要求参考了国际制药行业标准和指南，参与该认证对企业提升国际质量管理水平很有裨益。第6章 结论及下步研究方向 6.1下步研究方向基于本文以上论述，我认为仍需对涉及的一些问题进行深入研究与完善，例如：1) 因各国注册和GMP检查理念都在不断提升，涉及的文件细节和检查关注点很多，因而要继续关注各国注册法规的更新，并仔细研究分析。2) 市场调查与竞争能103、力研究方面，本文仅考虑了已通过WHO PQ认证的情况分析，由于资源有限未能分析潜在的竞争，如拟申请或正在申请注射用头孢曲松WHO PQ情况。下一步需继续搜集更多的信息，更全面的分析潜在竞争。3) 采集更多数据，以量化论据，增强准确性和实用性。6.2结论通过以上分析，本文结论如下：世界经济一体化是发展趋势，我国作为制药大国，顺利通过WHO PQ从而尽快加入国际采购行列，对于其他相关市场的开发有极大的推动作用。本研究通过分析WHO药品预认证在中国和世界卫生组织的法规政策，认为注射用头孢曲松通过WHO PQ在法规政策上是受支持的，并可加快非洲等相关国家的注册进程，这对业务的开发无疑是十分有利的；对比104、WHO PQ工作流程和认证标准与中国化学仿制药注册要求，二者在内容和标准要求上基本一致，但WHO要求更细致，部分内容是WHO特有的，因此制药企业应全面理解WHO药品预认证的法规要求和技术标准，针对每条法规要求，运用科学和风险管理理念，并结合企业现状和产品特点，逐一落实，争取更好的满足WHO PQ认证要求。在这个过程中，制药企业应培养药政注册团队，加强各部门相互合作，相信通过上述努力，我国有实力的制药企业顺利通过PQ是指日可待的。参考文献1 中国制药行业的竞争现状,2 胡芳,制药企业积极应对仿制药一致性评价N, 中国医药报，2012-7-173 医药工业“十二五”发展规划4 非洲坦桑尼亚及东非国105、家医药业发展概况及前景介绍，45917a2161479171128ea.html5 国家基本药物目录（2012年版），卫生部令第93号，20136 尼日利亚医疗发展概况及市场需求预测，7 国家食品药品监督管理局，药品注册管理办法（局令第28号）S，2007.10.18 国家食品药品监督管理局，化学药品CTD格式申报资料撰写要求，国食药监注2010387号EB/OL, 2010-09-25.9 王亚敏，蒋煜，CTD格式申报资料中制剂处方工艺部分解读J，中国医药工业杂志，2012，43（9）：110 尹华，CTD格式提交资料的要求及相关指导原则, 11 Milan Smid, Antony Gou106、ld, WHO GMP与药品预认证项目,2011-10-26，, 26 October 2011 12 WHO, WHO Pharmaceuticals Newsletter No. 2 Z. 2005: 16-1713 WHO, WHO Prequalification. 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