1、1 抗再生障碍性贫血创新药物抗再生障碍性贫血创新药物IMM-H025IMM-H025 XX市科技成果转化统筹协调与服务平台2 01.项目概况 04.知识产权状况 02.核心人员简介 05.行业现状 03.关键技术创新 06.未来发展规划目 录01.项目概况3XX市科技成果转化统筹协调与服务平台IMM-H025项目概况 项目背景 药学研究 药效学研究 药代动力学研究 早期安全性评价 IMM-H025特点4XX市科技成果转化统筹协调与服务平台项目背景 再生障碍性贫血（再障，aplastic anemia,AA）为严重血液系统病；以骨髓造血功能衰竭（BMF）致全血细胞减少为特征 临床表现为较严重贫血2、出血和感染，多危及生命 我国属再障高发地区；年均发病率0.74/10万；多发儿童、青少年和老年人，有快速上升趋势 再障临床治疗药物非常有限，无任何靶向药物；急需安全、有效和患者负担得起有效治疗措施XX市科技成果转化统筹协调与服务平台6再障治疗包括支持和特异性治疗支持治疗：预防性血小板输注；辐照白细胞输注特异性治疗：一线治疗方案包括造血干细胞移植(HSCT)和免疫抑制治疗(IST)SAA和VSAA确诊后应立刻进行特异性的治疗，否则多数患者12年死于感染和（或）出血并发症标准IST为抗人胸腺免疫细胞球蛋白(ATG)联合环孢素(CsA)，血液学缓解率约6080，5年生存率约75其疗效受到缓解率低、3、起效等待时间长、复发率高、再次缓解率低、有克隆演变风险等因素限制XX市科技成果转化统筹协调与服务平台740岁，重型、极度型或依赖出血的非重型再生障碍贫血有MSD供者MSD-BMT无MSD供者IST(ATG+CsA)36个月起效36个月无效CsA长期口服MUD/UCB第2次IST再生障碍性贫血治疗方法选择示意图注：MSD：同胞供者；MUD：无关供者；BMT：骨髓移植；IST：免疫抑制疗法；ATG：抗胸腺细胞球蛋白；CsA：环孢素；UCB：脐带血再障的病理生理机制再障的发病机制复杂而不明确，涉及免疫紊乱造血干细胞内部缺陷、造血微环境异常免疫介导的被认为是再障的主要病理生理机制Young N S,B4、acigalupo A,Marsh J C.Aplastic anemia:pathophysiology and treatment J.Biology of Blood Marrow Transplantation,2010,16(1):S119-S125再障临床治疗迫切需要全新的治疗药物临床未满足需求 再障为严重的血液病之一，诊断与治疗难度较大 再障治疗药物非常有限，无靶向药物(促进血小板生成药物如TopR激动剂是靶向药物，但为再障的辅助或支持治疗)根治的唯一方法是造血干细胞移植，然而成功率依赖于是否配型成功 不能完全配型成功的患者需要长期依赖免疫抑制剂治疗 免疫抑制疗法是大部分患者唯一5、希望，该类药物毒副作用大、复发率高、感染风险高 而使用抗人胸腺免疫细胞球蛋白(ATG)治疗，必须住院 确诊后的SAA、VSAA患者，将面临长期且艰难的治疗过程u 青藤碱为防已科药用植物青风藤活性成分u抗炎活性与免疫调节作用良好u 青藤碱为临床用药，治疗发热;疼痛;炎性疾病u 对青藤碱进行改造，得到候选药物IMM-H025u IMM-H025 结构新颖、已申请发明专利u 完成百克级原料药合成工艺的优化研究青藤碱(sinomenine)药学研究IMM-H025对巴豆油诱导小鼠耳炎的影响（MeanSD，n=10）组别给药剂量（mg/kg)耳肿胀度（mg)耳肿胀抑制率（%）模型组-25.5 8.0-s6、inomenine10020.7 6.318.8IMM-H0255021.8 6.514.7IMM-H02510019.7 3.7*22.7注：与模型组比较，“*”表示p0.05体内抗炎活性评价IMM-H025抑制LPS诱导小鼠腹腔巨噬细胞NO生成药效学研究体外药理活性评价体内-免疫介导小鼠骨髓造血功能衰竭模型体外-原代小鼠CD8+T淋巴细胞激活模型IMM-H025对免疫介导的再生障碍性贫血的作用组别给药浓度（M）细胞活力（%）IFN-释放（pg/mL）TNF-释放（pg/mL）正常对照组-0.001.720.052.820.030.46模型对照组-100.0014.54#689.86126.7、86#65.047.57#环孢素对照组1017.124.09*13.003.49*3.910.44*IMM-H025 组379.114.77233.5660.18*30.437.27*IMM-H025 组1062.6515.2*194.4540.22*22.286.42*IMM-H025 组3024.766.55*16.875.05*2.953.69*备注：#p0.001vs正常对照组；*p0.01，*p0.001vs模型对照组IMM-H025 体外对CD8+T淋巴细胞激活的抑制作用 IMM-H025 可显著抑制CD8+T细胞活力的升高 IMM-H025 可显著抑制IFN-、TNF-释放的增加8、IMM-H025 对CD8+T淋巴细胞激活、造血负调控因子的释放具有抑制作用IMM-H025体内抗AA药效评价（一）用60Co-射线照射联合免疫细胞静注方法建立balb/c小鼠AA模型可显著增加AA小鼠进食量（Figure 1）缓解消化道损伤；可增加模型小鼠胸腺的脏器指数（Figure 2）Figure 1 Effect of IMM-H025 on food intake of aplastic anemia mice(Mean Std,n=16).#P0.01 vs.Normal;*P0.05,*P0.01 vs.Model.Figure 2 Effect of IMM-H025 on i9、mmune viscera index of aplastic anemia mice(Mean Std,n=10).#P0.01 vs.Normal;*P0.05,*P0.01 vs.Model.IMM-H025体内抗AA药效评价（二）恢复免疫器官功能；增加外周血中红细胞、白细胞、淋巴细胞和血小板计数 Effect of IMM-H025 on whole blood cell count of aplastic anemia mice(Mean Std,n=10).#P0.05,#P0.01 vs.Normal;*P0.05,*P0.01 vs.Model.可显著增加模型小鼠外周血网织红细10、胞比例和计数 骨髓细胞计数和CD34+细胞比例；恢复骨髓造血功能IMM-H025在整体动物水平上治疗AA的疗效确切Figure 4 Effect of IMM-H025 on reticulocytes in peripheral blood of aplastic anemia mice(Mean Std,n=10).#P0.01 vs.Normal;*P0.05,*P0.01 vs.Model.Figure 5 Effect of IMM-H025 on bone marrow cells of aplastic anemia mice(Mean Std,n=10).#P0.01 vs.N11、ormal;*P0.05,*P0.01 vs.Model.IMM-H025体内抗AA药效评价（三）增加胸腺指数和脾脏指数，恢复免疫器官功能提高外周血红细胞计数、血红蛋白含量、白细胞计数和血小板计数，改善贫血症状显著增加外周血网织红细胞计数、以及骨髓CD34+细胞比例，改善再障的造血功能IMM-H025整体动物药效评价结果IMM-H025具有明确的抗再障药效与阳性药相比在改善动物生存状态方面更具优势XX市科技成果转化统筹协调与服务平台18药代动力学研究u IMM-H025口服吸收后发生转化u代谢产物 19个，均为I相代谢，M1为主u M1为大、小鼠体内主要存在形式，经肾脏排出uIMM-H025血12、药浓度达峰时间4 h，生物利用度18.29%uIMM-H025各剂量组灌胃给药后小鼠精神状态良好u均未出现中毒反应，给药后14天内无动物死亡u最大给药剂量为10 g/kg，未测得LD50，青藤碱LD50为1.07 g/kguIMM-H025 hERG结果大于30M，显示无潜在心脏毒性早期安全性评价IMM-H025特点 IMM-H025为新型抗再障（AA）化学药物 以青藤碱为先导物，经改造和药效评价得到，作用显著 急毒与药代：毒性低、生物利用度较高，成药性良好 结构新颖、已申请专利，具有良好临床开发价值 抗AA新药，克服免疫抑制疗法不良反应严重、治愈率低 以青藤碱为先导物，经改造和药效评价得到，13、作用显著 急毒与药代：毒性低、生物利用度较高，成药性良好 结构新颖、已申请专利，具有良好临床开发价值 抗AA新药，克服免疫抑制疗法不良反应严重、治愈率低02.核心人员简介21XX市科技成果转化统筹协调与服务平台22博士，研究员，博士研究生导师。毕业于XX协和医学院，药理学系；负责新药药理学研究u从事抗炎免疫相关药理学研究20多年，在炎症发病机制及其药物发现研究方面积累了丰富的经验u在Apoptosis，JBC、JLR等期刊上发表研究论文20多篇，申请专利10多项，并获科技奖励2项XXXX博士，研究员，博士研究生导师。毕业于XX协和医学院，药物化学系；负责新药项目和药学研究目前新药研发3项u研究14、方向为基于活性天然产物的新药研究开发u临床前3项（抗再生障碍性贫血、糖尿病和神经胶质瘤；准备申报IND）u发表SCI论文50余篇，申请专利20项，授权6项 23博士，副研究员。毕业于XX协和医学院，药物化学系；负责工艺优化和中试放大目前负责新药研发两项u非天然糖类化合物的合成及糖苷键构建，对糖类化合物合成、结构解析有着丰富的经验 u 大环内酯类抗生素结构改造及构效关系研究、OSW-1结构改造及构效关系研究u发表SCI论文20余篇，申请专利6项XX博士，副研究员，硕士生研究生导师研究方向为呼吸、自身免疫性等疾病炎症与免疫药理学及其创新药物研究；负责新药药理学研究u负责国家自然科学基金面上项目2项15、XX市自然科学基金面上项目1项、协和青年基金1项u完成中药六类、八类等新药开发品种12个u发表SCI论文20余篇；申请专利18项，授权2项03.关键技术创新24XX市科技成果转化统筹协调与服务平台XX市科技成果转化统筹协调与服务平台25 IMM-H025为新型抗再障（AA）小分子化学药物 以青藤碱为先导物，经改造和药效评价得到，作用显著 IMM-H025用合成方法制备，且有充足的原料供应 结构新颖、已申请专利，具有良好临床开发价值 制备工艺简单高效、使用溶剂安全、反应条件友好XX市科技成果转化统筹协调与服务平台26 IMM-H025增加血小板计数的同时，增加骨髓有核细胞 增加胸腺指数，恢复免16、疫器官功能 急毒与药代：毒性低、生物利用度较高，成药性良好 提高外周血红细胞计数、血红蛋白含量、白细胞计数和血小板 计数，改善贫血症状 IMM-H025具有明确的抗再障药效与阳性药相比在改善动物生存状态方面更具优势04.知识产权情况27XX市科技成果转化统筹协调与服务平台专利情况 专利名称：一种青藤碱衍生物及其制备方法、用途和药物组合物 申请号：201710472411.4，专利申请日：2017年06月21日 IMM-H025；2021年03月31日获得专利授权专利名称：一种青藤碱衍生物代谢产物及其制备方法、药物组合物和用途 申请号：202010258690.6，专利申请日：2020年04月017、3日05.行业现状29XX市科技成果转化统筹协调与服务平台30 2018年，全球贫血药物市场规模约为262亿美元 预计2025年达553亿美元，期间复合年增长率为11.2 全球贫血药物市场规模XX市科技成果转化统筹协调与服务平台31国内再生障碍性贫血药物市场规模 国内市场，2020年已上市再障药物市场规模预计约为15.8亿元 20162020期间复合增长率为7.3%XX市科技成果转化统筹协调与服务平台32全球及中国市场上市再障药物：全球10个；中国仅有2个药物名称中国首批年份全球批准适应症中国批准适应症靶点及作用机制药物类型兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白(即复宁)批准上市2014器官移植排斥;再生障18、碍性贫血器官移植排斥;免疫抑制剂生物药免疫球蛋白艾曲泊帕乙醇胺 批准上市2008特发性血小板减少性紫癜;丙型肝炎;再生障碍性贫血 特发性血小板减少性紫癜;Thrombopoietin receptor agonists(TpoR激动剂)罗米司亭：申请上市2008再生障碍性贫血;血小板减少;特发性血小板减少性紫癜 Thrombopoietin receptor agonists(TpoR激动剂)生物药融合蛋白地拉罗司批准上市2005铁超负荷;-地中海贫血铁超负荷Iron chelating agents(铁螯合剂)Anti-thymocyte Globulin(Rabbit)1998肺脏、肝脏、19、肾脏、心脏、胰脏移植排斥;再生障碍性贫血 Immunosuppressants(免疫抑制剂)生物药免疫球蛋白Recombinant human erythropoietin 1998再生障碍性贫血 Erythropoietin receptor agonists(EpoR激动剂)生物药重组细胞因子Anti-thymocyte Globulin 1991器官移植排斥;再生障碍性贫血 免疫抑制剂 生物药免疫球蛋白庚酸睾酮 1953骨髓纤维化;男性不育症;性腺功能减退症;再生障碍性贫血 Androgen Receptor agonists(AR激动剂)小分子化药（甾体类）脱氧核苷酸钠批准上市 白细胞20、减少症;肝炎;慢性肝炎;贫血;血小板减少;再生障碍性贫血贫血;血小板减少;Undefined(靶点及作用机制不明)诺乙雄龙 再生障碍性贫血 Androgen Receptor agonists(AR激动剂)小分子化药（甾体类）XX市科技成果转化统筹协调与服务平台33GSK原研的TOPR激动剂艾曲泊帕是该领域的重磅药物，2020年销售额接近15亿美元全球抗胸腺细胞球蛋白（ATG）类免疫抑制剂市场规模约5.3亿美元，Thymoglobulin为其中主导产品，当年销售额接近4亿美元国内销售规模最大的药物为脱氧核苷酸钠制剂，2019年销售约7亿元，2020年预计下滑至5亿元即复宁作为主要的免疫抑制剂，21、2019年国内销售5.7亿元，2020年预计下滑至5.3亿元艾曲泊帕作为免疫抑制治疗的辅助用药自2018年国内上市以来出现大幅放量，预计2020年销售额将达4.6亿元ATG免疫球蛋白及小分子TOPR激动剂药物占据再障药物市场的主要份额XX市科技成果转化统筹协调与服务平台34未来再障治疗市场增长的主要驱动力 血液疾病患病率的增长 对再障和血液疾病认识的提高 新兴市场的机会，如亚太地区、中东和及拉丁美洲 诱发再障风险因素，如电离辐射、药物及化学物质接触、病毒感染的增加 人口老龄化，导致再障患者人数增长 近期再障的治疗模式无根本性突破 再障的临床治疗需求远未满足XX市科技成果转化统筹协调与服务平台322、5再障新药研发竞争环境目前全球临床在研治疗再障药物有18个，2个处于临床三期，13个处于临床二期，3个处于临床一期生物药,14,78%小分子化药,4,22%基因治疗,2,11%抗体,2,11%免疫球蛋白,1,6%细胞疗法,8,44%血液提取物,1,6%小分子化药基因治疗抗体免疫球蛋白细胞疗法血液提取物艾曲泊帕海曲泊帕艾曲泊帕和海曲泊帕改善SAA的血液学指标，增加血小板IMM-H025不仅增加血小板计数，同时增加骨髓有核细胞06.未来发展规划36XX市科技成果转化统筹协调与服务平台 在18个月内，按照NMPA要求，完成新药临床前研究的相关工作 重大新药创制科技重大专项-天然产物来源创新药物新品种 研 发 及 其 关 键 创 新 技 术 体 系（2018ZX09711001-001-001）项目编号：中国医学科学院医学与健康创新工程-天然药物系统创新与应用研究（2016-I2M-1-010）XX协和医学院“中央高校基本科研业务费（500101060）致 谢XX市科技成果转化统筹协调与服务平台38